·论 著·
何红彦1，邵艳新2，殷智晔1，李 洁3，吕翠环4，张 庆1*
(1.河北省胸科医院神经内科，河北 石家庄 050041；2.河北省胸科医院临床药学部，河北 石家庄 050041；3.河北省直属第一干部休养所医务室，河北 石家庄 050051；4.河北省胸科医院检验科，河北 石家庄 050041)
[摘要] 目的总结结核性脑膜炎的临床表现、诊断和治疗特点，提高对该病的诊治水平。方法回顾性分析113例结核性脑膜炎患者的临床资料，包括实验室检查结果、诊断及预后情况。结果101例患者呈亚急性、慢性起病，88例合并颅外结核。临床表现以发热、头痛、恶心、呕吐及脑膜刺激征为主；脑脊液改变以压力、细胞数、蛋白升高，糖及氯化物降低为主。77例患者行头颅MRI检查，异常者65例，表现为脑膜强化、脑积水、脑内结核瘤、脊髓损害、混合型。经正规抗结核治疗，临床治愈60例，好转36例，无效12例，死亡5例。结论患者的临床表现、脑脊液检查、头颅影像学检查及是否合并颅外结核病灶是结核性脑膜炎诊断的重要依据。早期诊断和及时合理治疗可以改善结核性脑膜炎患者的预后。
[关键词] 结核性脑膜炎；脑脊液；诊断；预后；治疗 doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2015.08.004
[收稿日期]2015-05-28；[修回日期]2015-06-20
[基金项目]河北省医学科学研究重点课题计划(20130130)；河北省医学科学研究重点课题指导计划(ZD20140425)
[作者简介]何红彦(1980-)，女，河北保定人，河北省胸科医院主治医师，医学硕士，从事神经内科疾病诊治研究。
通讯作者*。E-mail：zhangqing945@126.com
[中图分类号] R529.3 [文献标志码] A
Clinical characteristics of tuberculous meningitis and treatment
HE Hong-yan1,SHAO Yan-xin2,YIN Zhi-ye1,
LI Jie3,LV Cui-huan4,ZHANG Qing1*
(1.Department of Neurology,the Chest Hospital of Hebei Province,Shijiazhuang 050041,China;
2.Department of Clinical Pharmacy,the Chest Hospital of Hebei Province,Shijiazhuang 050041,China;
3.Department of Infirmary,the First Cadre Convalescent Hospital of Hebei Province,Shijiazhuang
050051,China;4.Department of Clinical Laboratory,the Chest Hospital of
Hebei Province,Shijiazhuang 050041,China)
Abstract[] Objective To review the clinical and laboratory features of tuberculous meningitis (TM) in order to improve the diagnostic and therapy level for TM．Methods The data of 113 TM patients were analyzed retrospectively．Results 101 cases showed the features of subacute and chronic disease.The main clinical manifestations of TM were fever，headache，nausea,vomiting and meningeal irritation.The abnormality of cerebrospinal fluid showed increase in the pressure，white blood cell count，and protein level，but decrease in glucose and chlorine.The MRI features of TM were cerebral infarction and hydrocephalus,distention of the affected subarachnoid spaces and abnormal meningeal enhancement and cistern enhancement after Gadolinium-DTPA administration.60 cases were cured and 36 cases were improved after following conventional antituberculous treatment.Unsuccessful treatment or death accounted for 17 cases．Conclusion The clinical manifestations，cerebrospinal fluid findings，head CT or MRI to find extracranial tuberculosis or not are the key in TM diagnosis.Early diagnosis and treatment are the corner for improving the prognosis of TM．
[Key words] tuberculous meningitis;cerebrospinal fluid;diagnosis;treatment;prognosis
结核性脑膜炎是由结核分枝杆菌引起的脑膜和脊髓膜的非化脓性炎症，由于临床表现不典型、病原学检查相对滞后，故早期诊断相对困难，临床上具有病死率高、致残率高、治疗时间长和费用高等特点[1]，属重症肺外结核。本研究对收治的113例结核性脑膜炎患者临床资料进行回顾性分析，旨在提高对该病的认识。
1.1 一般资料 选择2011年1月—2013年6月河北省胸科医院结核科及神经内科收治的结核性脑膜炎患者113例，均符合中华医学会编著的《临床诊疗指南结核病学分册》诊断标准[2]。男性54例，女性59例，发病年龄9～84岁，平均(35.24±14.32)岁。合并颅外结核88例(77.88%)，血行播散型肺结核44例，继发性肺结核37例，结核性胸膜炎15例，淋巴结核8例，腰椎结核5例，结核性腹膜炎3例，肾结核2例。合并2个及2个以上部位的颅外结核病灶23例。
1.2 研究方法 对113例患者的临床资料进行回顾性分析，包括临床表现、脑脊液常规检测、脑脊液病原学检测、头颅影像学检查、治疗方案、临床转归等。
1.3 疗效判断标准[1，3] 根据患者的临床表现、脑脊液检测结果进行疗效评价。痊愈：临床症状消失，脑脊液检查结果正常，且治疗结束2年内未复发；好转：临床症状及脑脊液检查结果明显改善；无效：临床症状及脑脊液检查结果未改善，甚至恶化，严重者可死亡。
1.4 临床表现 病程≥2周者101例(89.38%)。发热104例(92.04%)，头痛88例(77.88%)，恶心、呕吐71例(62.83%)，脑膜刺激征阳性73例(64.600%)，意识障碍22例(19.47%)，抽搐20例(17.70%)，颅神经损伤14例(12.39%)，锥体束受损7例(6.19%)。
1.5 脑脊液常规检测 脑脊液压力≥200 mmH2O者66例(58.41%)。所有患者脑脊液的白细胞数均有不同程度的升高，白细胞数(>50～500)×106/L者69例(61.06%)。脑脊液蛋白升高者96例(84.96%)，氯化物降低者95例(84.07%)，葡萄糖降低者91例(80.53%)。
1.6 脑脊液病原学检测 113例患者脑脊液结核菌培养阳性者8例(7.08%)，抗酸染色涂片阳性者17例(15.04%)。
1.7 头颅影像学检查 35例患者行头颅CT检测，异常者21例(60.00%)，其中发现低密度病灶10例，脑梗死3例，脑积水8例；77例行头颅MRI检测，异常者65例(84.42%)，其中单纯脑膜强化11例，脑内结核瘤型30例，脊髓型2例，脑积水10例，混合型12例。
1.8 治疗方法 113例患者均常规给予异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或链霉素四联抗结核治疗，并根据病情酌情加用左氧氟沙星、对氨基水杨酸、阿米卡星等以尽快控制病情，提高疗效。本组病例抗结核治疗大多疗程1～1.5年，重症患者可延至2年。同时，病初应用地塞米松10～20 mg/d静脉滴注，根据病情逐渐减量，疗程2～3个月。配合异烟肼、地塞米松椎管内注射，加强局部抗结核治疗。
113例结核性脑膜炎中临床治愈60例，好转36例，无效12例，死亡5例。
本组101例结核性脑膜炎患者呈亚急性、慢性起病(89.38%)。因病程及疾病严重程度的不同，症状往往轻重不一，临床上多表现为脑膜炎和颅内压增高的症状及体征，如发热(92.04%)，头痛(77.88%)，恶心、呕吐(62.83%)，脑膜刺激征(64.60%)等，随着病情的进展，可累及脑实质及脑神经的损害，从而出现不同程度的意识障碍(19.47%)，抽搐(17.70%)，颅神经损伤(12.39%)，锥体束受损(6.19%)等。
结核性脑膜炎常继发颅外其他部位的结核，如肺结核、支气管结核、淋巴结核、骨结核、肠结核、结核性腹膜炎、盆腔结核、泌尿系结核等，本组病例中77.88%的患者合并颅外结核，其中近50%的患者为血行播散型肺结核，合并神经系统外结核病灶是诊断结核性脑膜炎的重要佐证[4]。而且对于血行播散型肺结核患者，即使无结核性脑膜炎症状，也应常规行脑脊液检测，对早期诊断结核性脑膜炎有重要意义[5]。
长期以来，在结核性脑膜炎的诊断中，脑脊液常规、生化的检测一直是最基本的方法。在本组病例中，脑脊液改变多表现为细胞数轻、中度升高，蛋白升高，糖及氯化物降低，与文献报道的典型结核性脑膜炎的脑脊液改变相符[6]，是结核性脑膜炎患者较具特征性的表现。但这种脑脊液改变缺乏一定的特异性，在发病初期无法据此与具有类似脑脊液表现的化脓性脑膜炎，尤其是治疗后的化脓性脑膜炎及隐球菌性脑膜炎相鉴别，从而容易误诊，延误治疗[7]。
结核性脑膜炎主要依据脑脊液涂片或培养找到结核菌确诊，这是诊断结核性脑膜炎的金标准[4]。一般认为涂片阳性率10%，培养阳性率10%～40%。本组患者涂片阳性率为15.04%，培养的阳性率为7.08%，与文献报道相符。涂片及培养阳性率较低，且培养所需时间较长(5～6周)，2种检测方法均具有一定的局限性，不利于结核性脑膜炎的早期诊断[8]。脑脊液病原学检测是一项重要方法，应常规进行并多次检查以提高阳性率，从而提高结核性脑膜炎的确诊率，同时能获得药敏结果指导治疗。本组病例中有3例结核菌培养结果为耐药结核，有2例根据药敏结果及时调整了治疗方案，从而改善了预后。
头颅CT及MRI检查已广泛应用于结核性脑膜炎的诊断，典型表现为脑基底池渗出、脑积水、脑结核瘤等，可作为诊断结核性脑膜炎的辅助手段，同时为结核性脑膜炎患者的病变部位、累及范围等提供准确的定位，对临床判定病期、治疗和估计预后有重要的参考价值[9]。本组病例颅内未见病灶者，经治疗预后尚可，且治疗时间短。颅内有病变者多伴有神经系统损害的症状，部分遗留后遗症。
结核性脑膜炎的治疗应该是综合性的，包括药物治疗、全身支持、并发症防治及对症治疗等。抗结核药物治疗是综合治疗的中心环节。治疗的关键是遵循早期给药、合理选药、联合用药及系统治疗的原则。当临床症状、体征、脑脊液检测结果及头颅影像学检查高度提示本病，临床诊断基本确立时，应立即启动抗结核治疗，不宜过分依赖病原学检测的结果。
在抗结核药物的选择上，应尽量选择能通过血脑屏障，且能在脑脊液中达到有效血药浓度的药物。临床研究表明，异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或链霉素是治疗结核性脑膜炎有效的一线联合用药方案[10]。其中异烟肼、吡嗪酰胺能自由通过血-脑屏障，利福平、乙胺丁醇、链霉素能部分通过炎性血-脑屏障。通过联合用药，一方面能增强抗结核药物的疗效；另一方面可减轻药物不良反应，减少耐药的发生。
对于激素在结核病中的应用一直存在争议，但在结核性脑膜炎的治疗中，多数主张在抗结核治疗基础上联合应用糖皮质激素，尤其适用于病情严重、颅内压增高明显、脑脊液蛋白浓度极高、椎管梗阻、并发血管炎和脑积水的患者。激素一方面可减轻结核中毒症状，抑制炎症反应；另一方面可减轻脑水肿，降低颅内压，抑制纤维化防止粘连等。对于重症结核性脑膜炎患者在全身用药的同时可辅以鞘内注射异烟肼及地塞米松，旨在提高脑脊液中抗结核药物的浓度，形成局部高浓度的杀菌环境，快速降低脑脊液中的细胞数及蛋白含量，从而有效预防和治疗椎管粘连及梗阻，预防脑积水等并发症发生[11]。
本组治疗失败的17例患者中，有15例病程超过3周，入院时均出现不同程度的意识障碍。由此可见，早期诊断和及时治疗对结核性脑膜炎的预后至关重要。
综上所述，结核性脑膜炎是一种严重的中枢神经系统感染性疾病，由于早期的临床特征及脑脊液改变均不典型，病原学检查检出率低，因此在结核性脑膜炎的诊断中，要对患者的临床表现、脑脊液相关指标、头颅影像学检查及是否存在颅外结核等进行综合判断。对怀疑结核性脑膜炎者早期给予诊断性抗结核治疗的观点值得提倡。
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(本文编辑：许卓文)