alves HF,Cavalcante FS, et al. Increased expression of the leptin receptor in human ovaries affected by endometrioma and detection of high levels of leptin in the ovarian endometriomal fluid[J]. J Ovarian Res,2014,7:2.·综 述·
王 婧1(综述)，黄向华2*(校审)
(1.河北省廊坊市人民医院妇产科，河北 廊坊 065000；2.河北医科大学第二医院妇产科，河北 石家庄 050000)
[关键词] 子宫内膜异位症；不育；胚胎发育；卵巢功能
doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.04.034
子宫内膜异位症是一种常见的良性妇科疾病，主要表现为不育和盆腔疼痛。10%～15%孕龄期妇女患有子宫内膜异位症，不育患者约占50%。其中卵巢功能异常，包括下丘脑-垂体-卵巢轴调节、卵巢储备、卵泡发育、排卵及黄体形成等障碍均是导致不育的重要原因。另外，受精卵形成之后胚胎质量低下以及腹腔微环境对胚胎的毒害作用也与子宫内膜异位症患者不育密切相关[1]。现就子宫内膜异位症对卵巢功能及胚胎发育影响的研究新进展综述如下。
卵巢是女性生殖功能得以实现的基本单位，下丘脑-垂体-卵巢轴功能正常，激素分泌协调，促进卵母细胞发育及正常排卵是妊娠的重要前提，因此除盆腔解剖结构异常及子宫内膜容受性降低等原因外，卵巢功能异常也是子宫内膜异位症患者发生不育的重要原因之一。
1.1 子宫内膜异位症患者下丘脑-垂体-卵巢轴改变 在月经周期正常的女性中，垂体分泌的促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，FSH)和促黄体生成素(luteinizing hormone，LH)协同作用调节卵巢内卵泡的发育，同时卵泡对垂体促性腺激素的分泌也具有反馈调节，以促进优势卵泡及LH峰的形成，使卵巢最终排卵。但子宫内膜异位症患者下丘脑-垂体-卵巢轴的功能存在异常，反馈调节障碍导致卵巢功能异常，卵泡期显著延长，部分患者出现月经周期异常。研究显示行体外受精胚胎移植(invitro fertilization and embryo transfer, IVF-ET)的子宫内膜异位症患者其卵巢对促性腺激素反应性下降，颗粒细胞的分泌功能受损，其中P450芳香化酶的表达降低，使孕酮分泌减少，影响最终IVF-ET结局[2-3]。另外，子宫内膜异位症患者LH峰值出现时间延后，LH水平降低，激素合成障碍，这些病理变化最终影响卵泡的发育及成熟。
1.2 子宫内膜异位症对卵巢储备功能的影响 众所周知，异位的子宫内膜主要侵袭患者卵巢，形成卵巢巧克力囊肿，异位的子宫内膜组织自卵巢皮质向囊内不断增长，诱发周围组织的炎性反应，可能影响卵巢皮质的功能，降低卵巢储备能力。卵巢皮质相关基质在卵泡发育过程中具有重要的营养和介导作用，患有卵巢子宫内膜异位囊肿的患者卵巢皮质内组织出现明显纤维变性，皮质内卵泡数量显著减少[4]。过多的活性氧使线粒体膜电位的去极化显著增加，使子宫内膜异位症患者卵巢内颗粒细胞严重受损[5]。即使子宫内膜异位症患者仅存在微小病变及轻度病变，盆腔内异位病灶不明显，卵巢功能也存在异常，表现为卵巢自身对促性腺激素等作用不敏感，卵巢反应性下降，自发排卵率降低。用腹腔镜手术快速清除病灶是子宫内膜异位囊肿的有效治疗方法，尤其对于重度子宫内膜异位症患者。但在切除卵巢子宫内膜异位症病灶的同时，手术本身也会对卵巢造成一定的损害，尤其是对卵巢储备功能的不利影响。但在腹腔镜手术治疗1年之后，卵巢储备改变程度与卵巢子宫内膜异位囊肿的单侧病变或双侧病变无明显相关性[6]。无论单侧或双侧卵巢子宫内膜异位囊肿的手术治疗均有较高的复发率，因此子宫内膜异位症不孕的治疗需要精细的手术操作技术，结合药物治疗或辅助生殖技术[7-8]。
然而，近期却有学者研究显示卵巢子宫内膜异位囊肿并不影响卵巢的自发排卵，如果果真如此，子宫内膜异位症不育患者将不必为提高受孕率而承受手术的痛苦过程及手术给卵巢组织带来的损伤[9]。
1.3 子宫内膜异位症对卵泡发育的影响 卵泡的正常发育过程受到激素水平的调节，垂体产生的FSH促进卵泡内雌二醇、激活素和抑制素的生成，同时这些激素又对下丘脑-垂体-卵巢轴的分泌功能具有负反馈调节。随着卵泡发育，卵泡内细胞发生变化，并在初级卵泡晚期产生LH受体，卵泡内卵泡液增多，为排卵做准备。雌二醇是卵泡发育的重要激素，而抑制素主要在形成优势卵泡的阶段分泌，它能够促进卵泡膜细胞合成LH，使雄激素和雌二醇分泌水平增加，为优势卵泡的成熟和排卵做准备。激活素对颗粒细胞的分裂增殖功能具有重要作用，并可以促进雌激素合成，抑制孕酮合成，从而延缓卵巢颗粒细胞黄素化的进程。目前，越来越多的研究表明，子宫内膜异位症患者卵泡的发育存在异常。在行IVF-ET的子宫内膜异位症不育患者中，其与对照组相比需要高水平促性腺激素刺激，但最终采卵数量却显著降低，且子宫内膜异位症患者体内17β雌二醇的水平、卵巢内卵泡数量及行体外受精(in vitro fertilization,IVF)时最终获卵数均显著降低，并伴有更多空卵泡和闭锁卵泡发生[10-11]。另外，子宫内膜异位症不育患者与输卵管因素不育患者相比，其下丘脑-垂体-卵巢轴功能障碍，对激素敏感性降低，卵泡期延长，卵泡生长速度减慢，优势卵泡减少。子宫内膜异位症患者卵泡液中一些细胞因子和生长因子发生变化，这可能不仅促进子宫内膜异位症患者异位病灶的增殖和存活，更改变了卵泡内的环境，使卵泡发育受到影响[12-13]。
1.4 子宫内膜异位症对卵母细胞质量和排卵的影响 子宫内膜异位症患者卵巢排卵数量显著减少，其卵母细胞周围丘颗粒细胞的凋亡增加，其对卵母细胞所提供的各种支持作用受损，进而导致子宫内膜异位症患者卵母细胞质量及其成熟能力显著下降[14]。
卵母细胞的形态包括第一极体形状、细胞质中颗粒物质的量和分布以及卵周隙的大小，是衡量卵母细胞质量及其成熟能力的重要指标之一，在子宫内膜异位症患者卵母细胞中第一极体的形状异常，卵周隙显著增加，细胞之内颗粒物质量多，分布不均，或集中或扩散。肿瘤坏死因子α含量则显著增加并以浓度依赖性方式抑制卵母细胞成熟，破坏减数分裂中期卵母细胞微管和染色体，导致异常的减数分裂，最终卵母细胞数量减少[15-16]。纺锤体也是卵母细胞的重要组成部分，它可以调节卵母细胞染色体的平衡、运动、分配和极体的排出。其作用异常会导致减数分裂改变和卵母细胞的质量降低。有研究将子宫内膜异位症患者卵泡液作用于牛卵母细胞，结果发现这些卵泡液可以阻碍卵母细胞的成熟及促进纺锤体异常发生率明显增加[17]。另外，子宫内膜异位症患者腹腔液及卵泡液中高浓度的瘦素不仅与卵巢异位病灶的发生密切相关，而且高水平瘦素促使卵巢在超排卵过程中对下丘脑产生负反馈，使卵母细胞成熟障碍，最终采卵数降低[18-20]。卵泡内巯基氧化还原系统、慢性炎症生物标志物、视黄醇及其生物活性的代谢物、全反式维A酸等的变化，均显示与子宫内膜异位症不孕患者IVF过程中卵母细胞及胚胎质量相关[21-22]。因此，子宫内膜异位症患者卵母细胞周围丘颗粒细胞的凋亡增加，其对卵母细胞所提供的各种支持作用受损，进而导致子宫内膜异位症患者卵母细胞质量及其成熟能力显著下降，行IVF-ET时最终采卵数量显著降低。
1.5 子宫内膜异位症对黄体功能的影响 卵巢排卵后，颗粒细胞和卵泡膜细胞转化为黄体细胞，并产生孕酮，为胚胎植入和妊娠提供必需条件。子宫内膜异位症患者卵泡液中孕酮水平与对照组相比显著降低，黄体细胞功能受损，这将影响IVF-ET的结局[2]。内皮素是内皮细胞产生的具有收缩血管作用的肽类物质，它不仅作用于血管平滑肌和内皮细胞，还存在于卵泡液和巨噬细胞中。子宫内膜异位症患者腹腔中巨噬细胞的数量增多，活性增强，并可以促进白细胞介素生成，这些因子的改变，可显著抑制卵巢颗粒细胞孕酮的分泌及黄体的形成，最终影响卵巢功能[20,23]。
卵巢排卵后卵子受精，最终形成胚胎。近年来随着辅助生殖技术的不断发展，人们对子宫内膜异位症患者胚胎质量的研究越来越深入。约有5%子宫内膜异位症患者进行IVF-ET治疗不育，但其卵子受精率低，胚胎发育潜能差，妊娠率较低。除了与卵母细胞本身质量差有关外，子宫内膜异位症患者胚胎内细胞数量及质量异常可能是子宫内膜异位症患者胚胎质量不良的重要原因，另外，还与胚胎形成过程中腹腔或卵泡内微环境的改变，周围环境中诸多因子表达异常，导致胚胎质量受损有关。
2.1 子宫内膜异位症患者自身胚胎质量异常 胚胎能最终发育为胎儿，与其自身细胞质量密切相关。诸多研究已经显示子宫内膜异位症患者胚胎内细胞数量降低，各细胞核、细胞质状态异常，细胞质内碎片量增加，使胚胎质量显著降低，进而引起子宫内膜异位症患者不育。在行IVF-ET的子宫内膜异位症患者中，卵母细胞与精子结合后形成受精卵并发育成胚胎，研究发现腹腔子宫内膜异位症会降低卵母细胞质量，影响胚胎形成的细胞数量，进而降低受孕的成功率[24]。
2.2 炎性因子对子宫内膜异位症患者胚胎的影响 子宫内膜异位症患者腹腔微环境变化，暴露于其中的胚胎质量受损，功能缺陷。子宫内膜异位症患者腹腔微环境中的炎性因子水平显著增高，这将使胚胎发育受到负面影响[20]。在鼠科动物中，腹腔子宫内膜异位症不仅会降低卵泡质量并减少最终胚胎形成数量，而且将鼠科动物的胚胎培养于含有子宫内膜异位症患者腹腔液的培养基中，其胚胎细胞内DNA碎片及细胞凋亡率与对照组相比均显著增加[24]。子宫内膜异位症患者腹腔液或卵泡液中巯基氧化还原系统失衡，以及卵泡内微环境中炎性细胞因子水平升高，可以通过激活Casepase依赖的促进细胞凋亡的信号通路，使胚胎细胞凋亡增加，进而影响卵母细胞和胚胎质量[25]。因此，腹腔液中炎性因子分别对胚胎细胞的DNA扩增、细胞凋亡能力及囊胚的形成产生影响而抑制胚胎的正常发育[26]。
2.3 氧化应激对子宫内膜异位症患者胚胎的影响 人体内存在氧化应激系统，腹腔液中的嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和巨噬细胞等细胞可以产生活性氧化物，促进氧化应激反应的产生，并从多个方面影响胚胎质量。早期已有研究显示氧化应激反应与子宫内膜异位症患者不育的产生密切相关。子宫内膜异位症患者腹腔微环境中活性氧化物显著增多，而抗氧化应激物质减少，氧化应激除了可以损伤卵母细胞和精子功能外，还可以直接阻断受精卵的早期发育，导致胚胎死亡，在子宫内膜异位症不育患者腹腔液中，抗氧化应激物质减少，而一氧化氮等浓度增高，使受精率降低，胚胎受损，胚胎植入障碍[27]。
2.4 生长因子对子宫内膜异位症患者胚胎的影响 细胞生长因子具有促进胚胎细胞增殖和分裂的作用，而子宫内膜异位症患者腹腔微环境内一些细胞生长因子的表达异常，胚胎细胞增殖功能障碍。表皮生长因子及胰岛素样生长因子对调控女性生殖功能有重要作用，两者能够活化细胞外信号调节激酶，进而调节胚胎细胞的分裂增殖等生理过程，促进胚胎发育。研究显示子宫内膜异位症不育患者卵泡液中表皮生长因子A的表达与对照组相比显著增加，且表皮生长因子A与子宫内膜异位症患者妊娠率及内膜厚度之间呈负相关[28]。这可能与表皮生长因子激活细胞外信号调节激酶能力降低，卵裂率明显降低有关，如细胞外信号调节激酶的上一级信号蛋白酶丝裂素原激活的蛋白激酶表达降低，不但阻碍卵母细胞的成熟，而且对胚胎发育产生毒害效应。因此，子宫内膜异位症不育患者体内微环境中生长因子表达异常使胚胎质量显著降低。
综上所述，子宫内膜异位症严重影响了女性生育过程，异位内膜的种植，激活了体内的免疫反应，同时也对卵巢功能及胚胎产生毒害作用，IVF-ET可从一定程度上使受精过程及受精卵早期免受毒害而提高妊娠率。因此，应全面认识子宫内膜异位症对卵巢功能及胚胎发育影响的机制，以期进一步提高子宫内膜异位症不育患者妊娠率。
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(本文编辑：许卓文)
[收稿日期]2015-10-12；[修回日期]2015-10-21
[作者简介]王婧(1982-)，女，河北衡水人，河北省廊坊市人民医院主治医师，医学博士，从事妇科疾病诊治研究。
[中图分类号] R711.7
[文献标志码] A
[文章编号] 1007-3205(2016)04-0486-05
*通讯作者。E-mail:huangxh2003@163.com