·论 著·
吴小霞1，马春华1，杜瑞清1，李振燕1，张 巍2，金 鹏3
(1.河北省石家庄市第五医院超声科，河北 石家庄 050021；2.河北省石家庄市第五医院肝病研究所，河北 石家庄 050021；3.河北省石家庄市第五医院科教科，河北 石家庄 050021)
[摘要]目的分析慢性活动性乙型肝炎治疗前后肝脏瞬时弹性值(liver stiffness measurement, LSM)的变化，探讨天冬氨酸转氨酶(aspartate transaminase，AST)升高对LSM的影响。方法 以57例AST升高的慢性乙型肝炎患者为研究对象，应用弹性成像仪每间隔1个月定期监测LSM及AST，监测至治疗4个月后，观察治疗前后LSM的变化。结果治疗后LSM较治疗前明显降低，且随着治疗时间的延长，LSM逐渐降低，AST在治疗后1个月较治疗前显著降低，治疗后2个月又有所回升，治疗后3、4个月再次逐渐降低，保持在正常范围，治疗3个月后，各时点间差异均有统计学意义(P<0.05)。结论慢性活动性乙型肝炎患者的LSM受AST升高的影响，经治疗AST回复正常后LSM明显下降，治疗3个月后用LSM评估肝纤维化程度比较准确。
[关键词]肝硬化；天冬氨酸氨基转移酶类； 肝脏瞬时弹性值
doi：10.3969/j.issn.1007-3205.2016.06.028
我国是慢性乙型肝炎高发区，早期的肝损伤是可以逆转的，而晚期则会发展为肝癌直至肝衰竭，我国60%的肝硬化和80%的原发性肝癌患者是由乙型肝炎病毒感染引起的，故需要对慢性乙型肝炎患者进行积极的早期诊断与观察[1-2]。目前，肝穿刺活组织病理检查仍是评价肝脏炎症、纤维化程度的金标准，但因其具有创伤性，故不易频繁进行。现在临床正在寻求一种更安全、无创的检查方法。FibroScan是测定肝组织弹性的专用仪器，具有定量、无创、无痛、快速、重复性好的特点，通过测定肝脏的硬度来判断肝脏疾病的程度[3-4]。弹性剪切波在肝组织中的传播速度与肝组织的弹性有关，肝纤维化程度越重，肝组织质地越硬，弹性剪切波传播速度越快，弹性数值越大[5-6]。弹性测定值受很多因素的影响。本研究分析慢性活动性乙型肝炎治疗前后肝脏硬度值变化，旨在探讨天冬氨酸转氨酶(aspartate transaminase，AST)升高对肝脏瞬时弹性值(liver stiffness values,LSM)的影响。
1.1 一般资料 收集2015年2—6月在河北省石家庄市第五医院住院的AST升高的慢性活动性乙型肝炎患者57例，诊断均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》 的诊断标准[7]，且病史均在3年以上。血清丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度，最为常用，在排除其他肝损伤因素后ALT升高至正常值上限10倍以上时，在慢性乙型肝炎急性发作的诊断中意义更大[1]。57例患者中男性30例，女性27例，年龄21～64岁，平均(40.5±12.6)岁，ALT水平均在正常值上限2～10倍之间，伴有总胆红素(total bilirubin，TBIL)不同程度升高者23例，伴有HBV DNA升高者31例，所有患者均行抗病毒、保肝药物治疗，LSM、AST每间隔1个月监测1次。中性粒细胞在急性炎症时发挥重要作用，所有患者血细胞检测均在正常范围，以此排除急性肝炎及其他急性感染性疾病。所有患者均排除酒精性肝损伤、遗传代谢性肝病、药物性肝炎、自身免疫性肝病、原发性胆汁性肝硬化、代谢性肝病、非酒精性脂肪肝，以及甲型、丙型、丁型、戊型肝炎等其他病毒的重叠感染；排除合并人类免疫缺陷病毒、巨细胞病毒、EB病毒等病毒的感染；排除存在心、脑、肾脏疾病的患者,过度肥胖者(体质量指数>30)；排除存在胆囊原发病、脾脏相关疾病者；排除FibroScan检测失败者。
1.2 方法
1.2.1 血清学检查 检查前1 d晚上要求清淡饮食，第2天清晨，空腹抽取静脉血进行血常规及血生化项目检测，血常规检测应用XN-1000型希森美康细胞分析仪，生化检测应用OLYMPUS AU400全自动生化分析仪。
1.2.2 超声检查 检查前1 d夜间空腹8～12 h，次日清晨应用Philips iu22型超声诊断仪(C5-1探头)对患者(双手抱头)行肝、胆、胰、脾、双肾的超声检查，除外肝脏占位性病变及胆、脾、胰、肾、脏的原发病变。
1.2.3 肝脏硬度值检测 清晨空腹抽血后检查，以减少测量误差，因有研究指出丙型肝炎患者因进食会增加肝血流量而使LSM值增高[8]。仪器FibroScan为法国ECHOSENS公司产品502型，M型探头。此检查均由同一位有3年以上操作经验的主治医师按照统一标准完成。患者取右手抱头仰卧位，操作者在肝脏S5区按标准操作方法进行检测，探头紧贴皮肤并与皮肤垂直，要求检测成功率≥60%。
1.3 统计学方法 应用SPSS 19.0统计软件包进行数据分析，计量资料比较分别采用单因素方差分析和q检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 治疗前后LSM和AST指标变化 治疗后LSM较治疗前明显降低，且随着治疗时间的延长，LSM逐渐降低；AST在治疗后1个月较治疗前显著降低，治疗后2个月又有所回升，治疗后3、4个月再次逐渐降低。除LSM治疗后1、2个月时比较，AST治疗后3、4个月比较差异无统计学意义(P>0.05)外，余各时点间差异均有统计学意义(P<0.01)。见表1。
表1 患者治疗前后LSM和AST变化
*P<0.05与治疗前比较 #P<0.05与治疗后1个月比较 △P<0.05与治疗后2个月比较 ☆P<0.05与治疗后3个月比较(q检验)
2.2 治疗后TBIL、HBV DNA改变 57例患者中伴有TBIL不同程度的升高(21～191 μmol/L)23例，治疗3个月后20例恢复至正常范围，3例小幅升高(28～33、21～23、29～47 μmol/L)；HBV DNA升高31例(0.64×103U/L～1.32×108U/L)，治疗后27例下降，1例升高[(1.54～3.50)×107U/L]，3例未复查检测。
肝脏的代谢是一个生态平衡系统，各种细胞及细胞外间质均保持相对的平衡状态，某一成分发生质或量的改变就会影响到其他成分的结构与功能，导致该平衡状态被打破。肝脏炎症使肝实质细胞数目及其所占空间减少，间质细胞及细胞外间质增多；而肝纤维化是肝组织创伤修复的过程，也是各种病因导致肝损伤的共同结果[9]。慢性肝损伤是一个逐渐量变的过程，反复的肝细胞炎症使肝脏反复代偿修复可最终导致肝癌的形成[10-11]。在慢性乙型肝炎导致的肝损伤中，应准确判断其病情，把握治疗时机，合理治疗。
目前，肝脏瞬时弹性测定是一种判定肝纤维化程度的无创伤性方法，在技术上已经比较成熟，在慢性乙型肝炎病情的判断、治疗适应证、疗效判断及随访观察中起到一定的作用，已经被列入2015年新修订的《慢性乙型肝炎防治指南》中[7]。对一组血清ALT、AST和TBIL正常的慢性乙型肝炎患者的LSM分析得出结论，随着肝脏纤维化程度的增加，LSM随之增长，LSM与肝纤维化分期呈正相关，在评估慢性乙型肝炎肝纤维化程度中的准确度较高，有较好的临床应用价值[6，12-13]。另有研究报道，慢性乙型肝炎不同纤维化分期之间LSM差异有统计学意义，诊断S1、S2、S3、S4期肝纤维化程度的曲线下面积分别为0.724、0.832、0.836、0.798，给出了各纤维化分期的诊断界值分别为9.8、10.5、12.3、14.8 kPa；不同水平TBIL间差异有统计学意义；不同HBeAg状态、HBV DNA水平之间LSM差异无统计学意义[14]。在慢性乙型肝炎中，胆红素升高的主要原因为肝细胞的损伤[7]，保肝治疗后肝细胞坏死逐渐修复，胆红素也逐渐恢复正常。
徐燕等[15]研究得出LSM与肝纤维化程度呈正相关(r=0.646，P<0.01)；LSM诊断中度肝纤维化时曲线下面积值为0.807，敏感度为83.3%，特异度为81.6%；诊断重度肝纤维化及肝硬化时分别为0.896、73.3%、90.6%；LSM、肝纤维化无创诊断模型[(7.881-3.131×ln(血小板)+0.781×ln(谷氨酰转移酶)+3.467×ln(年龄)-0.014×(胆固醇)]、AST与血小板比值指数(AST/血小板×100)分别单独检测对肝纤维化的诊断效果时，LSM是最高的。LSM联合AST与血小板比值指数诊断中度肝纤维化时为0.826、70.0%、89.5%，诊断重度肝纤维化及肝硬化时分别为0.907、80.0%、88.7%，诊断效果高于单纯运用LSM时的诊断效果，具有较好的临床应用价值。分析肝脏瞬时弹性成像结果时需结合患者ALT水平等指标，将其与其他血清学指标联合使用可以提高诊断作用[16-17]。FibroScan对中重度肝纤维化的诊断更为准确，诊断特异度和敏感度较诊断轻度肝纤维化要高。
LSM的测量也受很多因素的影响，操作者要严格掌握标准的操作方法，减少误差。有研究表明，慢性乙型肝炎患者LSM的大小与ALT水平有一定的相关性，判断轻度肝纤维化的敏感度较低，LSM与血清ALT、AST值呈正相关[18]。当ALT明显升高时动态随访观察LSM的变化对判断肝纤维化的准确度会更高。因为肝细胞受到损伤时有炎症存在，肝细胞的生理代谢发生变化，会导致ALT、AST的升高，因此炎症和血清ALT、AST对弹性值的影响是存在关联的。
一项对35例ALT或AST异常的慢性乙型肝炎患者常规治疗或随访1～33周前后2次生化检测的研究发现，ALT或AST水平与对应的LSM有明确的相关关系，但只有AST水平变化值与LSM变化值之间存在一定的相关性(r=0.380，P<0.05),表明炎症程度对肝脏硬度值LSM有一定的影响[19]。
卢敏等[20]研究显示慢性乙型肝炎非肝硬化患者治疗1个月前后LSM值分别为(13.25±1.16) kPa、(7.32±0.65) kPa,治疗前后差异有统计学意义(P<0.05)，且LSM与AST呈正相关关系(r=0.917，P<0.01)；同时治疗前后TBIL检测值差异有统计学意义，且有正相关关系(r=0.873，P<0.01)。耿晓霞等[21]对ALT小于正常值上限2倍的慢性乙型肝炎感染者分析也得出ALT、AST与LSM值均呈正相关的结论，是可能的LSM测值的影响因素。
转氨酶对LSM有一定的影响，但影响程度有多大，影响时间有多长、多长时间能恢复至反映其实际纤维化程度的弹性值尚不明确。有研究指出，转氨酶及胆红素均正常者LSM>12.0 kPa诊断肝硬化，>9.0 kPa诊断为进展性肝纤维化,<6.0 kPa排除进展性肝硬化，LSM在6.0～9.0 kPa临床难以判断时可进行肝脏活组织病理检查[17]。本研究结果显示经治疗4个月后LSM下降到12.0 kPa以下，与上述研究结果基本一致。AST是反应肝脏受到损伤后炎症活动的指标，经保肝、抗病毒药物治疗后，肝组织硬度值LSM与AST活动总体趋势是一致的，都是逐渐降低，治疗1个月后AST回复正常，但治疗2个月时AST轻微回升，治疗3个月后保持在正常范围，而LSM持续降低，但下降速度更慢一些，4个月后LSM与治疗前比较差异有统计学意义，说明结构修复比血液生化指标恢复更慢一些，且LSM的变化更加准确反映了炎症恢复的时间。治疗3个月后，LSM较治疗前水平已有明显降低，差异有统计学意义，并且AST已经恢复正常，此时运用LSM评估纤维化程度是比较准确的，更能反映纤维化的实际程度。测量时间点过早会高估肝纤维化的程度。
我国的肝病专家还达成一些共识：LSM还可以预测食管静脉曲张、 肝细胞癌(hepatocellular Carcinoma,HCC)发生的风险，LSM值越高，将来发病风险越大；LSM值升高程度越高，将来发生失代偿、原发性肝癌及死亡的危险性越高[22]。
总之，LSM测定在慢性乙型肝炎病情判断、治疗适应证、疗效判定及长期随访观察中发挥了一定作用，但更详尽的量化标准还有待扩大样本量进一步研究。
[参考文献]
[1] Kim YD. Management of acute variceal bleeding[J]. Clin Endose,2014,47(4):308-314.
[2] Wang FS,Fan JG,Zhang Z,et al. The global burden of liver disease: the major impact of China[J]. Hepatology,2014,60(6):2099-2108.
[3] Vukobrat-Bijedic Z,Husic-Selimovic A,Mehinovic L,et al. Analysis of effect of antiviral therapy on regression of liver fibrosis in patient with HCV infection[J]. Mater Sociomed,2014,26(3):172-176.
[4] 吴力群，郭卫东，曹景玉，等.食管静脉曲张对原发性肝癌合并肝硬化根治性切除术预后的影响[J].中华消化外科杂志，2013，12(11)：832-837.
[5] 李丽，陈晓春，郭卫东，等.实时超声弹性成像技术评估肝纤维化程度的临床应用研究[J].内蒙古医学杂志，2013,45(8)：940-942.
[6] 林甲育，王朋会，吴锡新.慢性乙型肝炎肝纤维化瞬时弹性成像和声脉冲辐射力成像技术诊断与病理的对比研究[J].河北医科大学学报，2013,34(2)：216-218.
[7] 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)[J/CD].中国肝脏病杂志：电子版，2015，7(3)：1-18.
[8] Berzigotti A，Abraldes JG,Bosch J. Regarding “Liver stiffness is influenced by a standardized meal in patients with chronic hepatitis C virus at different stages of fibrotic evolution”[J]. Hepatology,2014,59(1)：350-351.
[9] 陆亚梅.肝动脉化疗栓塞术后上消化道出血的观察及护理[J].医药前沿，2013,17(5)：285-286.
[10] 任乃霞.肝细胞癌肝动脉栓塞化疗后上消化道出血患者的护理[J].实用医药杂志，2013,30(5)：457-458.
[11] 李健，邹文娟.慢性乙型肝炎合并肝癌的住院患者肺部感染的危险因素分析[J].实用癌症杂志，2013,28(4)：402-404.
[12] 吴小霞，马春华，杜瑞清，等.肝脏瞬时弹性值与肝纤维化病理分期的相关性研究[J].河北医科大学学报，2013,34(2)：175-177.
[13] 陈泓强，常树明，李莹.应用瞬时弹性图技术诊断乙型肝炎患者肝纤维化程度的临床价值[J].河北医科大学学报，2013，34(3)：336-337.
[14] 刘伟，丁艾昆，李程，等.慢性乙型肝炎疾病进展中瞬时弹性波检测的意义及其影响因素[J].山东大学学报：医学版，2014，52(1)：85-88.
[15] 徐燕，冯艳玲，施裕新.瞬时弹性成像在慢性乙型肝炎肝纤维化诊断中的应用[J].山东医药，2014,54(47)：21-24.
[16] European Association for Study of liver， Asociacion Latinoamericana para el Estudio del Higado. EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines：Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis[J]. J Hepatol,2015,63(1):237-264.
[17] 肝脏硬度评估小组.瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见[J].中华肝脏病杂志,2013,21(6):420-424.
[18] 刘志权,冯军花，叶立红，等.肝组织炎症对FibroSan诊断慢性乙型肝炎患者肝纤维化的影响[J].临床肝胆病杂志，2013,29(5)：336-338.
[19] 叶一农，龙辉，白红莲，等.天冬氨酸转氨酶、γ-谷氨酰基转移酶和胆红素等与肝脏硬度的相关性研究[J].现代消化及介入治疗，2013,18(4):197-200.
[20] 卢敏，陈新杰，黄纯炽，等.Fibrotouch检测慢性乙型肝炎患者肝硬度指标的影响因素分析[J].实用医学杂志，2014,30(8)：1245-1248.
[21] 耿晓霞，林健梅，杨兴祥，等.肝脏瞬时弹性超声诊断ALT小于2倍正常上限慢性HBV感染者肝纤维化的影响因素分析[J].实用医院临床杂志，2015,12(2):34-36.
[22] 曹建彪，陈永平，成军,等.瞬时弹性成像技术(TE)临床应用共识专家共识(2015年)[J/CD].中国肝脏病杂志：电子版，2015,7(2)：12-18.
(本文编辑：许卓文)
[收稿日期]2016-01-14；
[修回日期]2016-01-26
[基金项目]石家庄市科学技术研究与发展指导计划(111461453)
[作者简介]吴小霞(1981-)，女,河北元氏人，河北省石家庄市第五医院主治医师，医学硕士，从事腹部超声诊断及介入治疗研究。
[中图分类号]575.2
[文献标志码]B
[文章编号]1007-3205(2016)06-0719-04