·论 著·
刘 华，刘翠兰，陆继芳，程锦绣，曹艳春，刘圣君
(河北北方学院附属第一医院肾内科，河北 张家口 075000)
[摘要] 目的观察氯沙坦钾联合辛伐他汀治疗对糖尿病肾病腹膜透析患者氧化应激指标及同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)的影响。方法收集2型糖尿病、糖尿病肾病终末期进入持续不卧床腹膜透析的患者80例，随机分为2组。对照组40例行腹膜透析常规治疗；治疗组40例在对照组基础上给予氯沙坦钾 50 mg，每日1次，辛伐他汀20 mg，每晚1次。12周后对比2组治疗前后超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-PX)、丙二醛( malondialdehyde,MDA)、Hcy等变化。 结果治疗组透析后Hcy和MDA均较透析前明显降低，SOD和 GSH-PX均较透析前明显升高(P<0.05)；对照组透析后Hcy和MDA均较透析前明显升高，GSH-PX较透析前明显降低(P<0.05), SOD透析前后差异不大。透析后治疗组Hcy和MDA均低于对照组，SOD和GSH-PX均高于对照组(P<0.01)。结论氯沙坦钾联合辛伐他汀对糖尿病腹膜透析患者氧化应激指标及Hcy的改善疗效确切。
[关键词] 糖尿病肾病；腹膜透析；同型半胱氨酸
doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.07.005
糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病常见微血管并发症，是终末期肾衰竭的主要病因之一。DN终末期肾衰竭透析患者心脑血管并发症多发，治疗困难，生存期短，预后差。诸多研究证实DN患者普遍存在增强的氧化应激反应，氧化应激是糖尿病慢性并发症的发病基础，并且影响预后[1]。与氧化应激增强紧密相关的高同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是引发动脉粥样硬化和脑卒中的独立危险因素之一。相关研究及治疗集中在DN早中期患者，而DN终末期进入腹膜透析患者氧化应激指标及Hcy观察不多。本研究观察氯沙坦钾联合辛伐他汀治疗对DN腹膜透析患者氧化应激指标及Hcy的影响,报告如下。
1.1 一般资料 收集2012年8月—2014年8月我院诊断为2型糖尿病肾病终末期新进入持续不卧床腹膜透析(continuous ambulatory peritoneal dialysis,CAPD)的患者80例，均符合2010年中国2型糖尿病防治指南中的 DN Ⅴ期的诊断标准。排除有重度心功能不全(射血分数<35%)、心肌梗死病史、严重营养不良的病例。随机分为：治疗组40例，男性18例，女性22例，年龄42～71岁，平均(42.8±0.5)岁；对照组40例，男性19例，女性21例，年龄45～76岁，平均(46.1±0.7)岁。2组性别、年龄、并发症等差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
1.2 治疗方法 2组均使用百特的双联腹膜透析管路，腹透液2 000 mL/次，3～4 次/d，存腹时间4～6 h，夜间8 h。由腹透专职护士和医师进行门诊随访。对照组给予常规胰岛素治疗控制血糖，对症降压、纠正贫血等。治疗组在对照组常规治疗基础上，给予氯沙坦钾(缓宁，扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司)50 mg，每日1次，辛伐他汀(辛可，广州南新制药有限公司生产)20 mg，每晚1次。进行为期12周的观察。
1.3 标本采集及指标测定 开始CAPD治疗前及治疗后12周，分别采取2组患者空腹静脉血测定并记录超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-PX)、丙二醛(malondialdehyde, MDA)、Hcy等指标。
1.4 统计学方法 应用SPSS 15.0统计软件包进行数据分析。计量资料组间比较采用独立样本t检验，透析前后比较采用配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。
透析前2组Hcy、SOD、GSH-PX和MDA差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗组透析后Hcy和MDA均较透析前明显降低，SOD和 GSH-PX均较透析前明显升高(P<0.05)；对照组透析后Hcy和MDA均较透析前明显升高，GSH-PX较透析前明显降低(P<0.05), SOD透析前后差异不大。透析后治疗组Hcy和MDA均低于对照组，SOD和GSH-PX均高于对照组(P<0.01)。见表1。
表1 2组氧化应激指标及Hcy水平比较
Table 1 Comparison of oxidative stress index and Hcy between two groups of patients
*P<0.05与透析前比较(配对t检验)
氧化应激是指机体在各种有害刺激下细胞内活性氧簇产生增多和(或)清除减少，导致氧化系统和抗氧化防御系统失衡，从而产生机体组织的受损。在DN中普遍存在氧化应激增强，表现为氧化应激的亢奋和抗氧化防御能力的减弱。研究证实氧化应激是DN发生发展的关键环节[2]，高血糖、氧化应激、血管并发症三者之间存在紧密的联系[3]。而在DN腹膜透析患者，心脑血管并发症是严重影响患者生存率及预后的最主要因素。氧化应激指标中，MDA是氧化反应指标，而SOD能够特异性地清除氧自由基，GSH-PX可对抗氧化应激，后两者起重要的抗氧化防御作用，延缓DN进展[4]。有关氧化应激的观察及治疗多集中在DN早中期，对于终末期肾衰患者的观察较少。本研究中进入腹膜透析时2组氧化应激状态指标均异常，SOD、GSH-PX活力降低，血清MDA及Hcy水平升高，2组间差异无统计学意义。表明在DN终末期肾衰竭患者中仍普遍存在着氧化应激增强，继续推动着DN的进展，并可能影响其预后。
Hcy是蛋氨酸循环的中间产物，其升高是心脑血管疾病的独立危险因素,尤其与动脉硬化、脑卒中发生风险密切相关，并导致氧化应激增强[5]。血浆Hcy浓度与颈动脉斑块的稳定性相关，早期干预高Hcy血症，有可能延缓高血压动脉硬化的进展[6]。另有研究证明血浆Hcy的水平与糖尿病及其血管并发症关系密切[7]。血浆Hcy水平升高通过自氧化或其他酶学生化机制导致超氧自由基如羟自由基、过氧化氢自由基的产生增加，进而诱导机体氧化应激加剧[8]，破坏内皮细胞形态和功能,还可诱导内皮祖细胞凋亡,并激活还原型辅酶Ⅱ氧化酶,进一步激活下游调控细胞凋亡基因,最终造成细胞损伤。氧化应激与Hcy两者互相促进互相影响。
由于氧化应激在DN的发生发展中所起的重要作用，肾脏作为氧化应激的靶器官之一，易受氧化应激损伤，近年针对DN的抗氧化治疗因其肾保护作用成为了研究热点。研究报道血管紧张素受体拮抗剂能通过抑制血管紧张素Ⅱ诱导细胞产生的活性氧集簇，发挥抗炎抗氧化作用，保护肾脏减少损伤，成为常用的抗氧化应激治疗药物[9]。他汀类药物是3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A(3-hydroxy-3-methy glutaryl coenzyme A reductase,HMG-CoA)还原酶抑制剂，通过抑制HMG-CoA还原酶阻断胆固醇的合成。除了其经典的降脂作用外，他汀类药物的非降脂作用越来越多地引起关注，包括提高一氧化氮生物利用度、改善内皮功能、抗氧化应激、抗炎、抑制细胞外基质聚积、降低血管平滑肌细胞的迁移和增殖、免疫调节等。他汀类药物能显著减少心肌细胞中由于氧化应激导致的线粒体功能紊乱，进一步减少自由基的产生，提高机体的抗氧化能力[10]，并可以降低Hcy[11]。有研究显示高剂量瑞舒伐他汀对高Hcy性动脉粥样硬化的疗效更佳，可达到更好的过氧化抑制作用[12]。本研究中治疗组通过氯沙坦钾与辛伐他汀2种药物的联合抗氧化治疗，机体抗氧化能力得到一定程度恢复，有效降低了氧化应激水平，可望降低氧化应激造成的机体组织损伤。而未经抗氧化治疗的对照组则氧化应激及Hcy情况均进一步恶化。提示氯沙坦钾联合辛伐他汀的治疗对改善腹透DN患者氧化应激指标切实有效，为终末期腹透DN患者减少并发症、改善预后提供了新的治疗途径。
综上所述，CAPD患者仍存在增强的氧化应激，氯沙坦钾联合辛伐他汀的抗氧化治疗可拮抗增强的氧化应激反应，降低氧化应激对机体的危害，减少Hcy增高导致的血管并发症风险，改善CAPD患者的预后，且价格低廉，服用方便安全。今后可进一步扩大观察样本量及延长观察时间，以获得对DN腹膜透析患者终点事件影响的更多数据。
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(本文编辑：许卓文)
[收稿日期]2015-12-31；[修回日期]2016-01-14
[作者简介]刘华(1971-)，女，河北丰南人，河北北方学院附属第一医院副主任医师，医学学士，从事肾内科疾病诊治研究。
[中图分类号] R587.24
[文献标志码] A
[文章编号] 1007-3205(2016)07-0761-03
LIU Hua, LIU Cui-lan, LU Ji-fang, CHENG Jin-xiu, CAO Yan-chun, LIU Sheng-jun
(Department of Nephroligy, the First Affiliated Hospited of Hebei North Universty,Hebei Province, Zhanggjiakou 075000, China)
[Abstract]Objective To observe the effects of losartan potassium and simvastatin treatment on oxidative stress index and the same type of cysteine of diabetic nephropathy patients in peritoneal dialysis. Methods Eighty type 2 diabetes mellitus, diabetic nephropathy end stage into the continuous ambulatory peritoneal dialysis were randomly divided into 2 groups. In control group, 40 cases were treated with peritoneal dialysis. Forty cases in the treatment group were given losartan potassium 50 mg, 1 times a day, simvastatin 20 mg, 1 times a night. After 12 weeks, the changes of superoxide dismutase(SOD), glutathione peroxidase(GSH-PX), malondialdehyde(MDA)and Hcy were compared in the 2 groups before and after treatment. Results After dialysis, Hcy and MDA in treatment group were significantly lower than before dialysis(P<0.05). SOD and GSH-PX were significantly higher than before dialysis(P<0.05). Hcy and MDA in control group were significantly higher than before dialysis(P<0.05). GSH-PX was significantly lower than before dialysis(P<0.05). SOD difference was not significant before and after dialysis(P<0.05). After dialysis, Hcy and MDA in treatment group were lower than those in control group. SOD and GSH-PX were higher than the control group(P<0.01). Conclusion Effect of losartan potassium combined simvastatin on oxidative stress index and Hcy in diabetic patients with peritoneal dialysis was reliable.
[Key words] diabetic nephropathies； peritoneal dialysis； homocysteine