·论 著·
刘云峰1，高咏梅2，杨婕琳2，马琴琴3，韩树池1，王俊利1
(1.河北北方学院附属第一医院急诊科，河北 张家口 075000；2.河北北方学院附属第一医院消化内科，河北 张家口 075000；3.河北北方学院附属第一医院重症医学科，河北 张家口 075000)
[摘要]目的探讨杂合式血液净化序贯治疗重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)的临床疗效。 方法选取临床诊断SAP患者42例，随机分为观察组和对照组各21例，2组均给予常规集束化治疗，观察组在常规治疗基础上序贯给予血液灌流(hemoperfusion，HP)及连续性静脉-静脉血液滤过(continuous veno-venous hemofiltration，CVVH)治疗，对照组在常规治疗基础上给予CVVH治疗，比较2组患者治疗前后急性生理和慢性健康状况评估Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ,APACHEⅡ)评分、降钙素原(procalcitonin，PCT)、血清淀粉酶、白细胞计数、氧合指数(PaO2/FiO2)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、临床症状、血清淀粉酶、白细胞计数、主要临床症状体征消失时间、住重症监护病房(intensive care unit,ICU)时间及病死率。结果2组APACHEⅡ评分、PCT、血清淀粉酶、白细胞计数、TNF-α均呈下降趋势，2组氧合指数均呈上升趋势，但观察组下降和升高的幅度大于对照组，2组组间、时点间、组间·时点间交互作用差异均有统计学意义(P<0.01)。 观察组住ICU时间、主要临床症状体征消失时间显著短于对照组(P<0.01)，2组病死率差异无统计学意义(P>0.05)。结论HP序贯CVVH治疗策略较单一CVVH治疗更有助于提高SAP患者的疗效。
[关键词]胰腺炎，急性坏死性；血液净化；血液灌流；血液滤过
doi：10.3969/j.issn.1007-3205.2016.08.021
重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)是临床上常见的危重症之一，早期伴发全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)，极易诱发多器官功能衰竭(multiple organ failure，MOF)，病死率高达30%～50%[1]。随着对SAP 病理生理机制的深入研究及“白细胞过度激活”、“炎症介质二次打击”等学说得到认同，针对致炎因子及内毒素的清除，连续性血液净化(continuous blood purification,CBP)技术已应用到SAP的救治，目前连续静脉-静脉血液滤过(continous venus.venus hemofiltration,CVVH)模式用于治疗SAP较多，在稳定患者内环境及体液平衡中作用显著，但由于滤过膜的存在及吸附面积的限制，使血浆中的中-大分子炎性介质难以完全清除，说明以对流为主的机制清除炎症介质存在一定的局限性。本研究选取42例SAP患者，观察比较血液灌流(hemoperfusion，HP)序贯CVVH治疗与单纯给予CVVH治疗对于SAP的疗效,现报告如下。
1.1 一般资料 选取2014年5月—2015年10月我院收治的发病24～72 h内入院接受治疗的SAP患者42例，均合并SIRS；并发急性肾损伤19例，并发急性肝损伤10例，并发肠衰竭5例，并发急性呼吸窘迫综合征6例，并发休克8例,并发多器官功能障碍综合征10例；其中胆源性胰腺炎20例，高脂血症性胰腺炎10例，酒精性胰腺炎8例，其他原因4例。SAP的诊断均符合急性胰腺炎诊治指南[2-4]。排除标准：既往有甲状腺相关疾病者，终末期肾脏疾病及慢性心肺基础疾病者，妊娠及哺乳期妇女，并发消化道出血或近期有过出血病史者，入院即需外科手术治疗者。将患者随机分为2组各21例。观察组男性14例，女性7例，年龄22～70岁，平均(42.3±2.8)岁；对照组男性12例，女性9例，年龄25～71岁,平均(45.0±1.6)岁。2组性别、年龄差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
1.2 方法 2组均给予常规集束化治疗，包括重症监护、吸氧、液体复苏、抗生素控制感染、抑制胃酸分泌、抑制胰腺外分泌及抑制胰酶活性、脏器功能保护、营养支持、止痛、足三里封闭促进胃肠蠕动、通腑等综合性治疗，并发急性呼吸窘迫综合征行呼吸支持、伴胸腹腔积液及脓肿者在B超引导下充分引流、伴腹压增高行减压治疗等。 观察组在液体复苏后实施HP治疗，经右侧颈内静脉或股静脉置入双腔管建立血液通路，灌流器选用珠海健帆生产的HA-330树脂灌流器，温度设置39～41 ℃，血流量为200 mL/min，每次HP时间为2～2.5 h，灌流后监测PCT，如果PCT<5 μg/L，停止灌流，如果PCT不下降或继续升高，间隔2～4 h后继续行HP，平均灌流1～3次可基本达到要求，应用肝素抗凝，灌流前后监测凝血功能，必要时给予鱼精蛋白拮抗。灌流后继续行CVVH治疗，应用德国产 Prismaflex系统、型号P/N 113080血液净化机，应用AN69 ST膜材滤器，温度设置40～42 ℃，碳酸氢钠以100～180 mL/h输入，血流量为120～150 mL/min，采用前后稀释各50% 的方式，用青山利康4 000 mL无钾置换液，根据血钾调整氯化钾的加入量，置换液总量为1.5～2.5 L/h，根据中心静脉压测量值调整超滤量，每12 h更换滤器，出现凝血立即更换，应用枸橼酸联合葡萄糖酸钙局部抗凝，每12 h进行综合评估并监测PCT。血液滤过停止的指标：患者一般情况好转，腹痛缓解且APACHEⅡ评分<8分和PCT<2.0 μg/L时停止血液滤过。HP时间为(4.0±2.8) h；血液持续净化总时间为(88.0±14.8) h。对照组在液体复苏后实施CVVH治疗，置管、滤过方法及停用血滤指标同观察组。血液持续净化总时间为(132.0±20.6) h。
血清PCT采用双抗体夹心法通过罗氏601全自动发光仪测定；TNF-α采用双抗体夹心ABC-ELISA法测定，试剂盒由北京北方生物技术研究所提供。
1.3 疗效判定标准 临床疗效分为治愈、好转、无效。治愈：临床症状体征消除，机体血清淀粉酶水平恢复正常。好转：临床症状、体征基本消除或有效缓解，机体血清淀粉酶水平恢复显著或者出现胰腺炎相关并发症。无效：临床症状无改善甚至恶化、死亡。有效率=(治愈+好转)例数/总例数×100%。
1.4 观察指标 比较2组治疗前、血液净化治疗3天后及治疗2周时APACHEⅡ评分、降钙素原(procalcitonin，PCT)、血清淀粉酶、白细胞计数、氧合指数(PaO2/FiO2)、TNF-α的变化、住ICU时间、主要临床症状体征消失时间及病死率。
1.5 统计学方法 应用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析。计量资料比较分别采用重复测量的方差分析和独立样本的t检验；计数资料比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 2组APACHEⅡ评分、PCT、血清淀粉酶、氧合指数、白细胞计数、TNF-α比较 2组APACHEⅡ评分、PCT、血清淀粉酶、白细胞计数、TNF-α均呈逐渐下降趋势，2组氧合指数(PaO2/FiO2)均呈上升趋势，但观察组降低或升高的幅度大，2组组间、时点间、组间·时点间交互作用差异均有统计学意义(P<0.01)，见表1。
表1 2组APACHEⅡ评分、PCT、TNF-α、血清淀粉酶、氧合指数、白细胞计数比较
表1 (续)
2.2 2组住ICU时间、主要临床症状体征消失时间比较 观察组住ICU时间、主要临床症状体征消失时间均显著短于对照组(P<0.01)，见表2。
表2 2组住ICU时间、主要临床症状体征消失时间比较
2.3 并发症及转归 在行CBP治疗过程中2组均未出现休克、血小板减少、过敏、出血、凝血等严重不良反应。2组有效率、并发症和病死率差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。
观察组出现胰腺假性囊肿3例，死亡2例(其中1例死于脓毒症并发消化道大出血，1例死于MOF)；对照组出现胰腺假性囊肿5例、脓毒症3例，死亡5例(全部死于MOF)。
表3 2组有效率、并发症和病死率比较 (n=21,例数，%)
SAP病理生理机制十分复杂，早期大量激活的胰酶致使体内发生细胞免疫反应，尤其是出现白细胞过度激活-炎性因子级联瀑布效应时，免疫细胞会过度释放TNF-α、白细胞介素6、白细胞介素8等促炎因子,继而引起微循环紊乱，致使胰腺及胰外器官低灌注、缺血、坏死。随着组织损伤加重，尤其是肠道功能衰竭后，肠道组织在受到内毒素的攻击后，组织细胞会进一步释放出大量的致炎因子，从而造成恶性循环[5]。因此，SAP的本质是过度的炎症反应，清除致炎因子、阻断SIRS的链式反应成为SAP治疗的关键。
CVVH能通过对流清除小分子物质及部分中分子炎性因子，同时滤过膜能通过吸附清除部分中、大分子炎性递质和细胞因子[6]，从而达到清除血液中有害物质的作用，并能纠正水、电解质紊乱、恢复酸碱平衡及稳定内环境[7-8]。CVVH 血流速度较慢，因此对循环系统几乎无影响，且滤过效率高。目前许多研究表明CVVH用于SAP患者，能迅速降低血胰酶水平，清除炎性因子，维持内环境的稳定，清除乳酸，同时可通过超滤减轻全身水肿，从而提高血浆胶体渗透压，减少胰腺渗出，维持毛细血管通透性，能阻断早期炎症的瀑布样连锁反应，重建机体免疫稳态，减轻SIRS，控制胰腺炎症的发展[9]。但是目前的高通量滤过膜的截留相对分子质量一般在10～20 000，对于相对分子质量更大的中分子毒素(如TNF-α相对分子质量为54 000)及蛋白结合毒素(如PCT相对分子质量为12 700，结合毒素后相对分子质量更大)的清除仍非常有限，而这些毒素的滞留可引起一系列不良生物学效应，包括免疫应答功能受损、慢性炎症状态以及内皮细胞损伤。而且CVVH无法清除脂溶性物质、胆红素、胆汁酸及大分子毒素[10]。因此，受限于CVVH只清除水溶性溶质的特性及滤过膜孔径的大小、有限的吸附面积，单一的CVVH模式治疗SAP从理论上存在着一定的局限性。
HP是将患者血液从体内引到体外循环系统内，通过灌流器中吸附剂吸附炎症介质、毒素，达到清除这些物质的方法,属于CBP治疗中的一种。本研究灌流器选用珠海健帆生产的HA-330树脂灌流器，通过范德华力的作用吸附疏水、亲脂基团或带有苯环的环形结构的中大分子物质，吸附物质的相对分子质量500～50 000[11-12]。同时树脂灌流器具有相对特异的吸附性能、良好的生物相容性、吸附容量大、清除速率高等特点[13]，可清除血液中部分TNF-α、PCT、氧自由基、抗原抗体复合物等中大分子物质，很好地弥补了CVVH的不足。
本研究中采用了TNF-α、PCT作为观察指标。TNF-α由活化的巨噬细胞分泌，积极介导和参与炎症反应，主要作用为损伤毛细血管内皮细胞，导致血管功能紊乱，形成微小血栓，造成局部组织血流中断而发生缺血、坏死，并能造成毛细血管渗漏、间质水肿，还能刺激产生并播散几乎所有脓毒症中的致炎因子，最终导致MOF。PCT作为目前国内外公认的细菌感染标志物的指标，在严重感染继发脓毒症时明显升高，当PCT水平超过2 μg/L时，脓毒症的可能性非常大，而严重的脓毒症和脓毒性休克患者PCT浓度可波动在5～500 μg/L之间；但国内外研究发现，在无细菌感染的SIRS时也可升高，可作为严重炎症反应的生物学指标。在急性胰腺炎中高水平PCT是病情严重、出现器官功能衰竭及预后不良的指征，PCT浓度与患者的病情严重程度成正比[14]。PCT的分子结构为一根单肽， 属中分子物质，血液净化可部分清除体内的 PCT， 同时血液净化清除 PCT的量代表了血液净化对中分子物质清除的充分性[15]。因此，本研究引入PCT值来反映治疗的效果，并将PCT值作为HP和CVVH治疗时间的依据。
当前，对流、弥散和吸附杂合式血液净化是当今的研究热点和发展方向，本研究采用HP+CVVH序贯治疗的杂合式血液净化方法，目的是在SAP早期尽可能清除大中分子量的炎症因子。本研究结果显示，2组APACHEⅡ评分、PCT、血清淀粉酶、白细胞计数、TNF-α均呈逐渐下降趋势，2组氧合指数(PaO2/FiO2)均呈上升趋势，且观察组下降或上升幅度更大，2组组间、时点间、组间·时点间交互作用差异均有统计学意义(P<0.05)；同时观察组住ICU时间、主要临床症状体征消失时间显著短于对照组(P<0.01)。说明HP+CVVH序贯治疗的杂合式血液净化方法较单一的CVVH血液净化方法能更好地治疗SAP。机制可能为在SAP早期通过HP治疗清除了部分大中分子炎症因子(包括相对分子质量未处于CVVH清除范围内的炎症因子)，结果PCT及TNF-α明显减少，且序贯CVVH治疗进一步减轻了全身炎症反应，改善了致炎因子对微循环的损伤。
综上所述，在常规集束化治疗的基础上给予杂合式血液净化——HP+CVVH序贯治疗，能显著提高SAP患者的治疗效果，值得在临床中推广应用。
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(本文编辑：许卓文)
[收稿日期]2016-03-16；
[修回日期]2016-04-08
[基金项目]河北省医学科学研究重点课题(20150467)
[作者简介]刘云峰(1979-),男, 河北大城人，河北北方学院附属第一医院主治医师，医学硕士研究生， 从事危重症诊治研究。
[中图分类号]R576
[文献标志码]B
[文章编号]1007-3205(2016)08-0953-04