表1 3组一般临床资料比较
Table 1 Comparison of the clinical data in three groups
·论 著·
李玉坤1，王荣英1*，田英平2，贺振银1
(1.河北医科大学第二医院全科医疗科，河北 石家庄 050000；2.河北医科大学第二医院急诊科，河北 石家庄 050000)
[摘要]目的探讨心脏型脂肪酸结合蛋白(heart-type fatty acid binding protein，H-FABP)在急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)早期诊断及预后评估中的价值。方法采用前瞻性研究对173例胸痛发作12 h内的患者分别检测H-FABP、肌钙蛋白I(troponin I，cTnI)及肌红蛋白(myoglobin，MYO)、肌酸激酶(creatine kinase，CK)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB，CK-MB)等生化指标，并观察患者住院期间主要不良心脏事件(major adverse cardiac events，MACE)发生情况，收集、统计并分析相关资料。结果①在胸痛发作0～3 h，H-FABP在急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)组的阳性率高于cTnI、MYO、CK、CK-MB，其差异有统计学意义(P<0.05)；H-FABP的敏感度、阳性预测值、准确度及Youden指数均高于cTnI、MYO、CK、CK-MB。②在胸痛发作>3～6 h，H-FABP在AMI组的阳性率与cTnI和MYO相似(P>0.05)，但高于CK、CK-MB(P<0.05)；H-FABP的敏感度、阳性预测值、准确度及Youden指数与cTnI相似，但高于MYO、CK、CK-MB。③在胸痛发作>6～12 h，H-FABP的阳性率、敏感度与cTnI相似(P>0.05)，其阳性预测值、准确度及Youden指数与cTnI、CK、CK-MB相似，但高于MYO。④在0～12 h内，H-FABP的特异度与cTnI相似，但高于MYO、CK、CK-MB。⑤H-FABP在胸痛发作3 h内的诊断价值远远高于其他指标。⑥H-FABP、H-FABP+cTnI的阴性预测值高于cTnI、MYO、CK、CK-MB。⑦AMI组住院1周内MACE发生情况，H-FABP的OR值为2.761，95%CI为0.704～0.902。结论H-FABP可作为早期诊断AMI的敏感指标，尤其在3 h内显著优于其他指标。cTnI联合H-FABP在6 h内显著提高cTnI的阴性预测值，可用于胸痛早期AMI排除诊断。H-FABP是AMI的MACE发生的危险因素。
[关键词]冠心病；心肌梗死；肌钙蛋白I
急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)包括ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)、非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)和不稳定型心绞痛(unstable angina，UA)，是急诊常见病之一，发病率逐年上升，且有年轻化趋势，致死率、致残率均高[1]，严重威胁着患者的生命，早期诊断及尽早实现缺血再灌注是治疗的关键。目前研究表明，高敏心肌肌钙蛋白是急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)早期诊断的最佳心肌标志物，它在心肌细胞坏死后2～4 h出现，而AMI时挽救濒死心肌的最佳时机是6 h以内，更敏感的检测方法或标志物以前移诊断时间窗实现早期心肌再灌注，挽救患者生命，改善预后[2-3]。心脏型脂肪酸结合蛋白(heart-type fatty acid binding protein，H-FABP)相对分子质量为14 500，由132个氨基酸残基组成，主要存在于心脏，位于心肌细胞胞浆中，是心肌细胞中含量最多的蛋白质之一，具有高度的心脏特异性。出现AMI时，心肌细胞发生不可逆损伤，H-FABP快速释放入血[1，4-5],进入血液循环，其可能比高敏肌钙蛋白更早被发现，同时H-FABP又具有高度心脏特异性,但H-FABP是否可以作为心肌损伤标志物，实现在更早的时间窗内发现或排除心肌梗死尚不清楚。本研究采用可疑心肌梗死患者作为研究对象，分析H-FABP的变化与ACS诊断和预后的关系，报告如下。
1.1 一般资料 收集2012年6月—2013年9月以胸痛发作12 h内就诊于河北医科大学第二医院急诊科的患者。除外临床上存在心肌炎、心肌病、心包炎、严重的心脏瓣膜性疾病及原发肺动脉高压者；既往有心肌梗死病史者；恶性肿瘤患者；肝肾功能不全患者；急慢性感染发热患者；心肺复苏后患者；有血栓性疾病进行抗凝溶栓治疗4 周内患者；外伤或手术后4 周内患者。入选患者173例。患者入院后进行跟踪随访， 监测心电图和心肌标记物变化，并结合患者的临床表现、冠状动脉造影、冠状动脉CT血管造影术(CT angiography，CTA)等综合分析，参照2012年欧洲心脏病协会发布的《心肌梗死通用定义》[2]和参考国内诊断标准进行分组：AMI组100例、UA组 59例、非心源性胸痛(non-cardica chest pain，NCCP)组14例。 3组性别、年龄、吸烟史、高血压史、糖尿病史、高脂血症史及发病时间等差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。
本研究经医院医学伦理委员会批准，所有入选者均知情同意并签署知情同意书。
表1 3组一般临床资料比较
Table 1 Comparison of the clinical data in three groups
1.2 研究方法 记录所有患者高血压、高脂血症、糖尿病病史以及吸烟情况，入院后立即抽取肘静脉血5 mL，离心分离血清，ReLIA Ⅱ多功能免疫检测仪(美国瑞莱生物工程有限公司)、Friage METER flus测定仪(美国Boisite公司)、800型全自动生化分析仪(美国罗氏)分别检测血清中H-FABP、心肌肌钙蛋白I(troponin I， cTnI)、肌红蛋白(myoglobin,MYO)、磷酸激酶(creatine kinase,CK)及磷酸激酶同工酶(creatine kinase-MB，CK-MB)等含量或酶活性，并记录患者入院1周内主要不良心脏事件(major adverse cardiac events，MACE)发生情况。记录各组0～3 h、>3～6 h和>6～12 h胸痛例数以及不同时点胸痛发作时各检测指标的敏感度、特异度、准确度、阳性预测值、阴性预测值和Youden指数。
1.3 指标评价标准 阳性参考值：H-FABP<10 ng/mL；cTnI<0.1 ng/mL；MYO 0～85 ng/mL；CK 38～174 U/L；CK-MB 0～24 U/L。cTnI+H-FABP和cTnI+MYO阳性标准：联合指标中任意1项指标阳性即为阳性，2项指标均为阴性即阴性。MACE：包括全因死亡、非致死性心肌梗死和恶性心律失常。
1.4 统计学方法 应用SPSS 13.0统计软件包处理数据。计量资料比较分别采用单因素方差分析和SNK-q检验；计数资料比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。采用四格表诊断性试验分析评价各指标的敏感度、特异度、准确性、阳性预测值、阴性预测值和Youden指数，并绘制ROC曲线，比较诊断效能。
2.1 各组胸痛发作时间比较 各组在0～3 h、>3～6 h、>6～12 h不同时间胸痛的构成比差异无统计学意义(P>0.05)， 见表2。
表2 3组胸痛发作时间比较
Table 2 Comparison of 3 groups of patients with chest pain (例数，%)
2.2 诊断价值 通过绘制ROC曲线比较心肌损伤标志物的诊断价值， H-FABP在胸痛发作3 h内的诊断价值远远高于其他指标(图1)；在胸痛发作>3～6 h内，H-FABP与cTnI、MYO均具有较高的诊断价值，且高于cTnI及MYO(图2)；在胸痛发作>6～12 h内，H-FABP同各指标均具有诊断意义(图3)。
图1 胸痛发作3 h内各指标的诊断价值
Firgure 1 ROC Curve of 0-3 hours
图2 胸痛发作>3～6 h各指标的诊断价值
Figure 2 Diagnostic value of each index longer than >3-6 h of the chest pain
图3 胸痛发作>6～12 h各指标的诊断价值
Figure 3 Diagnostic value of each index longer than 6-12 h of the chest pain
2.3 AMI组胸痛发作0～3 h各指标的诊断效能评价 AMI组胸痛发作0～3 h，H-FABP的阳性率高于cTnI、MYO、CK、CK-MB，其差异有统计学意义(P<0.05)；H-FABP的敏感度、准确度、阳性预测值及Youden指数均高于cTnI、MYO、CK、CK-MB；H-FABP的特异度与cTnI相似，但高于MYO、CK、CK-MB；H-FABP、cTnI+H-FABP的阴性预测值高。见表3。
表3 胸痛发作0～3 h各指标的诊断效能评价
Table 3 Diagnostic performance of each index in 0-3 h of chest pain
*P<0.05与H-FABP阳性率比较(χ2检验)
2.4 AMI组胸痛发作>3～6 h各指标的诊断效能评价 AMI组胸痛发作>3～6 h，H-FABP的阳性率与cTnI、MYO相似(P>0.05)，但高于CK、CK-MB(P<0.05)；H-FABP的敏感度、准确度、阳性预测值、Youden指数与cTnI相似，但高于MYO、CK、CK-MB；H-FABP的特异度与cTnI相似，但高于MYO、CK、CK-MB；H-FABP、cTnI+H-FABP与cTnI的阴性预测值相似，但高于MYO、CK、CK-MB。见表4。
表4 胸痛发作>3～6 h各指标的诊断效能评价
Table 4 Diagnostic performance of each index >3-6 h of chest pain.
*P<0.05 与H-FABP阳性率比较(χ2检验)
2.5 AMI组胸痛发作>6～12 h各指标的诊断效能评价 AMI组胸痛发作>6～12 h，H-FABP的阳性率、敏感度与cTnI、MYO、CK、CK-MB相似(P>0.05)；H-FABP的准确度、阳性预测值及Youden指数与cTnI、CK、CK-MB相似，但高于MYO；H-FABP的特异度与cTnI相似，但高于MYO、CK、CK-MB；H-FABP、cTnI+H-FABP与cTnI+MYO的阴性预测值相似，但高于MYO、CK、CK-MB。见表5。
2.6 MACE AMI组住院1周内，H-FABP阳性者发生MACE的阳性率16.5%(14/85)，而H-FABP阴性者发生MACE的阳性率6.7%(1/15)， 差异有统计学意义，H-FABP的OR值为2.761，95%CI为0.704～0.902 ，见表6。
表5 胸痛发作>6～12 h各指标的诊断效能评价
Table 5 Diagnostic performance of each index >6-12 h of chest pain
表6 住院1周内主要心脏不良事件
Table 6 The incidence of MACE in a week (例数)
及时、高效挽救濒死心肌，尽快恢复心肌再灌注是治疗AMI的重中之重。近年来，人们一直致力于研究特异度强、敏感度高的血清心肌标志物，以期尽早完成对ACS的诊断并对其危险性进行评估。
H-FABP富含于心肌细胞胞质中，具有高度心脏特异性。H-FABP在健康人群的血液中含量极少，心肌缺血缺氧时脂肪酸加速分解供能，心肌细胞内H-FABP含量迅速增加；与此同时，受缺血缺氧影响，内皮屏障作用减小，H-FABP作为富含于细胞质中的可溶性小分子质量的蛋白，可能在心肌损伤的早期即释放入血。
本研究通过对173例胸痛患者进行前瞻性研究，以期在最短时间内诊断或排除AMI。本研究结果显示，在胸痛发作3 h内，H-FABP具有最佳的诊断敏感度及特异度，成为优于传统的cTnI的诊断标记物。而早期排除AMI，既可以节省患者费用，又有利于医疗资源的合理分配。有研究也证实，联合H-FABP与cTn测定，提高整体诊断准确性并在AMI早期提供了最好的阴性预测值[6-7]。而本研究通过比较AMI患者胸痛发作12 h内H-FABP、cTnI、MYO、CK及CK-MB的阴性预测值，显示H-FABP的阴性预测值高于各指标，且联合H-FABP可显著提高cTnI、MYO的阴性预测值，可早期排除AMI，对临床工作有重要的指导意义。
Kim等[8]研究发现，对于胸痛发作4 h内AMI的诊断，H-FABP较cTnT、CK-MB、MYO有明显优势。本研究分别对不同时间段内H-FABP、cTnI、MYO、CK-MB及CK的诊断意义进行研究，并通过绘制ROC曲线清晰显示各指标的诊断效能。结果显示，在胸痛发作3 h内H-FABP的诊断价值远远高于其他指标；在胸痛发作>3～6 h内，H-FABP与cTnI、MYO均具有较高的诊断价值，在胸痛发作>6～12 h内，H-FABP与各指标均具有诊断意义，但H-FABP优势并不明显。由此可见，在挽救AMI患者最为关键的3 h内，H-FABP具有明显优势，是最佳诊断标记物[9-11]。
AMI致死率、致残率均较高，早期评估、预测MACE对临床有重要意义。Figiel等[12]研究发现，H-FABP是诊断AMI的可靠指标，尤其是在AMI初期，对评估ACS近期心血管事件有意义[13]。本研究通过观察AMI患者住院1周内心肌标志物与MACE发生率相关性，显示H-FABP对预测MACE有意义。高浓度的H-FABP增加AMI患者病死率和恶性心脏事件发生率，是独立的临床危险因素[14-20]。
H-FABP作为AMI早期心肌损伤指标逐渐得到认可，与ACS的MACE发生率相关，但对其研究尚缺乏大样本多中心系统调查，对其影响因素、代谢动力学等方面的研究尚不完善，对于评估心肌梗死面积及预后、不稳定心绞痛危险度分层需进一步探讨。
[参考文献]
[1] Liebetrau C,Nef HM,Dörr O,et al. Release kinetics of early ischaemic biomarkers in a clinical model of acute myocardial infarction[J]. Heart,2014,100(8):652-657.
[2] Thygesen K,Alpert JS,Jaffe AS,et al. Third universal definition of myocardial infarction[J]. J Am Coll Cardiol,2012,60(16):1581-1598.
[3] Collinson PO,Gaze DC,Thokala P，et al. Randomised Assessment of Treatment Using Panel Assay of Cardiac markers--Contemporary Biomarker Evaluation(RATPAC CBE)[J]. Health Technol Assess,2013,17(15):v-vi,1-122.[4] 刘亚巍，田苗，蒋知新，等.人心脏型脂肪酸结合蛋白检测试剂盒诊断急性冠状动脉综合征的价值[J].南方医科大学学报,2014,34(6):901-903.
[5] 贾士全,杨文东.血清心脏型脂肪酸结合蛋白对2型糖尿病患者早期心肌损害的监测价值[J].实用心脑肺血管病杂志，2013,21(8):31-32.
[6] Ruff CT,Bonaca MP,Kosowsky JM, et al. Evaluation of the diagnostic performance of heart-type fatty acid binding protein in the BWH-TIMI ED chest pain study[J]. J Thromb Thrombolysis ，2013，36(4)：361-367.
[7] Dupuy AM,Cristol JP,Kuster N,et al. Performances of the heart fatty acid protein assay for the rapid diagnosis of acute myocardial infarction in ED patients[J]. Am J Emerg Med,2014,33(3):326-330.
[8] Kim Y,Kim H,Kim SY,et al. Automated heart-type fatty acid-binding protein assay for the early diagnosis of acute myocardial infarction[J]. Am J Clin Pathol,2010,134(1):157-162.
[9] Chandran PA,Wani BA,Satish OS,et al. Diagnosis of non-st-elevation acute coronary syndrome by the measurement of heart-type fatty acid binding protein in serum: a prospective case control study[J]. J Biomark,2014,2014:624930.
[10] Kakoti A, Goswami P. Heart type fatty acid binding protein: Structure,function and biosensing applications for early detection of myocardial infarction[J]. Biosens Bioelectron,2013,43:400-411.
[11] 王忠和,叶琳琳,陈善,等.心肌脂肪酸结合蛋白对极早期非ST段抬高急性冠状动脉综合征危险分层的价值[J].河北医科大学学报,2013,34(2):133-136.
[12] Figiel L,Kasprzak JD,Peruga J,et al. Heart-type fatty acid binding protein--a reliable marker of myocardial necrosis in a heterogeneous group of patients with acute coronary syndrome without persistent ST elevation[J]. Kardiol Pol,2008,66(3):253-259,discussion 260-261.
[13] Ishii J,Ozaki Y,Lu J,et al. Prognostic value of serum concentration of heart-type fatty acid-binding protein relative to cardiac troponin T on admission in the early hours of acute coronary syndrome[J]. Clin Chem,2005,51(8):1397-1404.
[14] O′Donoghue M,de Lemos JA,Morrow DA,et al. Prognostic utility of heart-type fatty acid binding protein in patients with acute coronary syndromes[J]. Circulation,2006,114(6):550-557.
[15] 唐春平,刘燕荣,沈琴,等.心脏型脂肪酸结合蛋白在急性心肌梗死早期诊断中的应用价值[J].实用医学临床杂志,2013,17(21):8-11.
[16] Kehl DW,Iqbal N,Fard A,et al. Biomarkers in acute myocardial injury[J]. Transl Res,2012,159(4):252-264.
[17] Viswanathan K,Kilcullen N,Morrell C,et al. Heart-type fatty acid-binding protein predicts long-term mortality and re-infarction in consecutive patientswith suspected acute coronary syndrome who are troponin-negative[J]. J Am Coll Cardiol,2010,55(23):2590-2598.
[18] Schoenenberger AW,Stallone F,Walz B,et al.Incremental value of heart-type fatty acid -binding protein in suspected acute myocardial infarction early after symptom onset[J]. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care,2016,5(2):185-192.
[19] 刘彦明,曹越,张健,等.受试者工作特征曲线分析心型脂肪酸结合蛋白在早期急性心肌梗死中的应用价值[J].国际检验医学杂志,2016,37(5):689-690.
[20] Shortt CR,Worster A,Hill SA,et al. Comparison of hs-cTnI,hs-cTnT,hFABP and GPBB for identifying early adverse cardiac events in patients presenting within six hours of chest pain-onset[J]. Clin Chimi Acta,2013,419:39-41.
(本文编辑：许卓文)
LI Yu-kun1, WANG Rong-ying1*, TIAN Ying-ping2, HE Zhen-yin1
(1.Department of General Medical Subjects, the Second Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, China; 2.Department of Emergency, the Second Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, China)
Abstract：Objective To evaluate the diagnostic and prognostic performance of heart-type fatty acid binding protein(H-FABP) in the early of acute coronary syndrome(ACS). Methods A prospective study was used in 173 patients with chest pain within 12 h. H-FABP, cardiac troponin I(cTnI) and myoglobin(MYO), creatine kinase(CK), creatine kinase-MB(CK-MB) and other biochemical indicators were measured. The incidence of major adverse cardiac events(MACE) was observed in patients during hospitalization. The relevant information was collected and analized. Results ①The positive rate of H-FABP in acute myocardial infarction(AMI)was significantly higher than cTnI, MYO, CK and CK-MB in the chest pain onset 0-3 h(P<0.05). The sensitivity, positive predictive value(PPV), accuracy and Youden index of H-FABP were higher than cTnI, MYO, CK, CK-MB. ②The positive rate of H-FABP in AMI was similar with cTnI and MYO(P>0.05), but significantly higher than CK, CK-MB(P<0.05) in >3-6 hours. The positive predictive value, accuracy and Youden index of H-FABP were similar with cTnI, but higher than MYO, CK, CK-MB. ③The positive rate and sensitivity of H-FABP in AMI was similar with cTnI(P>0.05) in >6-12 hours. The positive predictive value, accuracy and Youden index of H-FABP were similar with cTnI, CK, CK-MB, but higher than MYO. ④The specificity of H-FABP was similar with cTnI, but higher than MYO, CK, CK-MB in 0-12 hours. ⑤The diagnostic value of H-FABP was higher than other indexes in 0-3 hours.⑥The negative predictive value(NPV) of H-FABP and H-FABP+cTnI were higher than cTnI, MYO, CK, CK-MB. ⑦According to the incidence of major adverse cardiac events(MACE) in group AMI in a week, theORof H-FABP is 2.761, 95%CIis 0.704-0.902. Conclusion ①The sensitivity, accuracy and specificity of H-FABP is higher than cTnI, MYO, CK, and CK-MB. Therefore H-FABP can be used as a sensitive indicator for early AMI, particularly within 3 hours. ②cTnI+H-FABP substantially enhance the NPV of cTnI within 6 hours, and it can be used for excluding AMI with a single blood draw at presentation. ③H-FABP is a risk factor for the incidence of major adverse cardiac events in AMI.
[Key words]coronary disease; myocardial infarction; troponin I
[收稿日期]2016-03-31；
[修回日期]2016-05-31
[作者简介]李玉坤(1986-)，女，河北石家庄人，河北医科大学
[中图分类号]R541.4
[文献标志码]A
[文章编号]1007-3205(2016)11-1241-06
doi：10.3969/j.issn.1007-3205.2016.11.001
第二医院医师，医学硕士,从事全科医学疾病诊治研究。
*通讯作者。E-mail：wangrongyingjz@163.com