类药物，病情稳定1年以上。排除标准：①严重心、脑血管疾病；②慢性肾衰竭；③肝功能明显异常等躯体疾病；④视觉、听觉明显障碍者。·论 著·
许小梅，郝翠杰，施玉梅 ，赵玉君，朱 琳，钮伟芳
(河北省荣军医院精神科，河北 保定 071000)
[摘要]目的探讨艾地苯醌对慢性精神分裂症患者认知功能障碍的疗效及安全性。方法将104例男性慢性精神分裂症患者随机分为研究组和对照组各52例，研究组在服用抗精神病药利培酮的基础上加用艾地苯醌30 mg，3次/d，对照组在服用抗精神病药利培酮基础上加用安慰剂，进行12周的研究。分别于入组时、第2周末、第4周末、第8周末和第12周末采用中文版可重复神经心理状态测验(repeatable battery for neuropsychological status,RBANS)评定患者的认知功能，采用阳性阴性症状量表(positive and negative syndrome scale， PANSS)和治疗不良反应量表(treatment emergent symptom scale,TESS)评定疗效及不良反应。结果 研究组病情控制的有效率更为理想；2组治疗后RBANS评分逐渐升高、PANSS评分逐渐下降，但研究组升高和降低的幅度更大， 2组RBANS 评分和PANSS评分组间、时点间、组间·时点间交互作用差异均有统计学意义(P<0.05)。2组不良反应发生率差异均无统计学意义(P>0.05)。结论艾地苯醌治疗慢性精神分裂症患者认知功能障碍是有效、安全的，可以应用于临床中。
[关键词]精神分裂症；艾地苯醌；认知障碍
精神分裂症是一种致残率极高的慢性重型精神疾病，多起病于青春期或成年早期[1]，是一种常见的精神疾病，据报道全球精神分裂症患病率约为4‰，病程多迁延，致残率高，以伤残调整寿命年计算，精神疾病在我国疾病总负担排名中居首位，精神分裂症是造成总负担的主要疾病[2]。目前发病机制尚未明确，可能与心理应激、遗传、社会因素等有关，常有认知、情感、行为等多方面的损害，认知功能障碍是精神分裂症的核心症状之一，主要包括学习、记忆、注意力、执行功能等的损害,使患者不能学习新的技能和无法回归社会，严重影响患者的工作和生活质量，给患者、家庭、社会带来巨大的经济和心理负担[3]。研究表明至少85%的精神分裂症患者存在持久而严重的认知障碍。认知功能损害的改善是精神分裂症治疗的一个重要方面,可以提高患者远期的社会与职业功能,改善患者的生活质量。随着社会医疗技术的发展，人们对治疗精神分裂症的要求越来越高，精神分裂症患者的认知功能改善越来越引起精神病学界的关注[4-5]，艾地苯醌是辅酶Q10的类似物，是脑代谢、精神症状改善药物，可改善记忆、注意力、理解力、语言功能及日常生活自理能力，从而改善认知功能。本研究采用随机双盲对照试验，在原有抗精神病药利培酮的基础上加用艾地苯醌，与原有抗精神病药利培酮的基础上加用安慰剂进行比较，旨在探讨艾地苯醌对慢性精神分裂症认知障碍的治疗效果及其安全性，报告如下。
1.1 一般资料 选取2012年12月—2013年3月在我院住院的慢性精神分裂症患者104例，均为男性，采用随机双盲法分为研究组和对照组各52例。研究组年龄26～50岁，平均(37.8±6.9)岁，病程(17.8±3.1)年，平均受教育程度(8.8±1.7)年，利培酮日用量(3.1±0.6) g；对照组年龄25～50岁，平均(38.1±7.1)岁，病程(18.6±3.2)年，平均受教育程度(8.5±1.4)年，利培酮日用量(3.2±0.5) g。2组性别、年龄、病程、文化程度、利培酮日用量差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。
本研究均获得患者或家属签署知情同意书，本研究方案经医院伦理委员会批准。
1.2 入选标准和排除标准 入选标准：①符合国际疾病分类第10版(International Classification of Diseases ,ICD-10)精神分裂症的诊断标准；②初中及以上文化程度；③年龄20～50岁；④病程>5年；⑤阳性阴性症状量表(positive andnegativesy ndromescale， PANSS)阳性分<22分；⑥单一应用抗精神病药物利培酮维持治疗，治疗期间可以合并苯海索或临时使用苯二氮类药物，病情稳定1年以上。排除标准：①严重心、脑血管疾病；②慢性肾衰竭；③肝功能明显异常等躯体疾病；④视觉、听觉明显障碍者。
1.3 研究方法 研究组在原有抗精神病药基础上加用艾地苯醌(深圳海王药业有限公司生产30 mg/片，铝塑包装，每盒12片)每次30 mg，3次/d，饭后服用；对照组在原有抗精神病药基础上加用安慰剂(深圳海王药业有限公司制作，为纯淀粉30 mg/片)，每次30 mg，3次/d，饭后服用；进行12周的研究。分别于治疗前、治疗2周、治疗4周、治疗8周和治疗12周末采用中文版可重复神经心理状态测验(repeatable battery for neuropsychological status,RBANS)评定患者的认知功能，采用阳性阴性症状量表(positive and negative syndrome scale， PANSS)观察治疗过程中精神症状，采用治疗不良反应量表(treatment emergent symptom scale,TESS)、实验室检查(包括血常规、尿常规、肝功能、血糖、血脂)结果评定其不良反应情况。
1.4 检测指标和疗效标准 采用RBANS[6]检测认知功能，RBANS由12个测试条目组成，评定5个方面的神经心理功能状况，包括5个因子(即刻记忆、空间结构、语言功能、注意力、延迟记忆)及总分。运用PANSS[7]评价精神症状的总分变化。各个量表均由2位以上精神科医师评定，评定前进行1周的一致性培训。
1.5 统计学方法 应用SPSS 13.0软件处理数据。计量资料比较采用重复测量的方差分析；计数资料比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 2组量表评分比较 2组RBANS评分基本呈升高趋势，但研究组升高幅度更大，2组PANSS评分呈逐渐下降趋势，但研究组下降幅度更大，2组RBANS 评分和PANSS评分组间、时点间、组间·时点间交互作用差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。
表1 2组治疗前后RBANS 、PANSS评分比较
Table 1 Comparison of RBANS and PANSS scores between the groups before and after treatment
，分)
2.2 2组不良反应比较 研究组及对照组均未出现严重的不良反应，2组实验室检查血常规、尿常规、肝功能、血糖、血脂未见明显异常。2组主要不良反应为头晕、食欲不振、轻微便秘。患者表示能耐受，未给予药物处理，2周后自行消失。2组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。
表2 2组不良反应发生率比较
Table 2 Comparison of the incidence of adverse reactions in two groups (例数，%)
认知是机体接受外界的信息后,经过大脑加工处理,转换成自身内在的心理活动,从而获取知识或应用知识的过程；认知包括定向力、感知觉、注意力、记忆力、语言能力、运用能力、视空间、计算力、理解力、执行力等,认知障碍是指上述几项认知功能中的一项或多项受损[8]。精神分裂症患者存在认知功能损害已被临床研究所证实,并与阴性、阳性精神症状均存在相关性[9]。研究认为随着疾病进展，认知功能障碍为进行性的，慢性精神分裂症患者往往存在严重的全面认知功能损害,是精神分裂症治疗最困难的问题之一[10]。大脑不同部位有其不同的功能，不同的脑部区域受损或者退化会呈现出不同的认知功能障碍[11]。有研究认为精神分裂症患者的认知功能损害与大脑额叶及颞叶的不同区域以及相邻的皮质下结构的改变有关；国外曾报告尸检发现存在认知障碍的精神分裂症患者额叶皮质显著减少，颞叶皮质也有减少趋势；还有研究已经证实精神分裂症的认知功能障碍与前额叶皮质DA功能低下有关；也有动物实验模型证实增强去甲肾上腺素神经递质的药物可以逆转蓝斑细胞损伤所致的认知缺陷；更有研究已证实某些与记忆认知障碍相关的疾病如阿尔茨海默病和帕金森病所致的痴呆，中枢乙酰胆碱功能严重受损。资料显示增加前额皮质的多巴胺浓度可改善前额叶的认知缺损，精神分裂症患者的记忆、执行能力会得到改善；激活前额叶的药物，可改善精神分裂症患者的记忆及注意力。艾地苯醌是辅酶Q10的类似物, 是目前唯一能够透过血脑屏障的线粒体靶向治疗药物[12-13]，可促进脑代谢，改善脑内多巴胺、5-羟色胺等神经递质代谢，改善精神症状；可激活脑线粒体呼吸活性，改善脑内葡萄糖利用率，使脑内ATP产生增加，增强减退的大脑神经元的能量代谢，从而减少情感区神经细胞的死亡，改善脑疾病引起的情绪消沉、情感障碍、语言障碍、执行能力。近年来, 临床上研究使用艾地苯醌对脑血管意外后、Parkinson病、Alzheimer病、多发梗死性痴呆和颅脑外伤等疾病引起的情绪低沉、情感障碍、语言障碍等具有确切的疗效[14]。艾地苯醌还可以直接清除各种生物自由基，可降解一氧化氮[15]。一氧化氮生成增加可能导致敏感神经元损伤及神经细胞死亡，加速脑的老化[16]。艾地苯醌具有极强抗氧化作用，有动物实验研究发现艾地苯醌的抗氧化效果明显高于辅酶Q10[17]，其抗氧化作用可通过消除活性氧或阻止活性氧形成，达到延缓、阻止神经细胞的退行性变化。因此，艾地苯醌作为强抗氧化剂有改善慢性精神分裂症认知功能障碍的作用。
本研究针对住院慢性精神分裂症患者，其阴性症状较突出，阴性症状越重，认知功能损害越明显[18]。有文献报道，精神分裂症患者的认知功能损害程度与其生活质量呈负相关[19]。本研究结果显示， 2组治疗第12周时研究组RBANS评分高于对照组，PANSS评分低于对照组(P<0.05)。说明研究组患者的认知功能和精神症状及社会功能情况均有好转，研究组好转的原因可能是因为艾地苯醌能促进大脑代谢，改善脑内神经递质代谢，促进多巴胺、5-羟色胺的释放，促进受损的脑细胞的能量代谢，增加了脑相应区域的乙酰胆碱浓度等作用，从而改善了患者的认知功能及精神症状。2组患者不良反应发生率差异均无统计学意义(P>0.05)，表明艾地苯醌不良反应很少，安全性高，在利培酮治疗的基础上联用艾地苯醌治疗精神分裂症的认知功能障碍是安全有效的，可以应用于临床中。但本研究周期较短，样本量较小，且全部为男性精神分裂症患者，故仍需今后进一步验证。
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(本文编辑：许卓文)
XU Xiao-mei, HAO Cui-jie， SHI Yu-mei, ZHAO Yu-jun, ZHU Lin, NIU Wei-fang
(Department of Psychiatry, Rongjun Hospital of Hebei Province, Baoding 071000, China)
Abstract：Objective To investigate the efficacy and safety of idebenone on chronic schizophrenia patients with cognitive dysfunction. Methods One hundred and four cases of male chronic hospital schizophrenia were randomly divided into study group(n=52) and control group (n=52) for 12 weeks. Study group was treated with antipsychotics and idebenone, and control group was treated with antipsychotics and placebo. Before and 2, 4, 8, 12 weeks after treatment, repeatable battery for neuropsychological status(RBANS) was used to evaluate the cognitive function, and positive and negative syndrome scale(PANSS) and treatment emergent symptom scale(TESS) were used to evaluate the clinical efficacy and side effects respectively. Results Patients in the study group were more effective in the control of the disease (P<0.05). After treatment RBANS scores in the 2 groups of patients were gradually increased, PANSS scores were decreased gradually. The differences of RBANS score and PANSS score of the 2 groups have statistical significance in the groups, in the time point, in the interaction of group and the point(P<0.05). There was no significant difference in adverse reaction rates between the 2 groups(P>0.05). Conclusion Idebenone on cognition in patients with chronic mental disorders is safe and effective, and can be used in clinic.
[Key words]schizophrenia; idebenone; cognition disorders
[收稿日期]2016-09-06；
[修回日期]2016-10-27
[作者简介]许小梅(1973-)，女，河北易县人，河北省荣军医院副主任医师，医学学士，从事精神科疾病诊治研究。
[中图分类号]R749.3
[文献标志码]A
[文章编号]1007-3205(2016)11-1253-04
doi：10.3969/j.issn.1007-3205.2016.11.004