表1 氯吡格雷有效组和氯吡格雷高反应组一般资料比较
Table 1 Comparison of general data of ticagrelor high reaction group and ticagrelor effective group
·论 著·
彭凌云，丁怀胜，李 原，肖大宴，刘安康，王 惠
(四川省眉山市人民医院心内科，四川 眉山 620010)
[摘要]目的观察氯吡格雷治疗后血小板高反应(high on-treatmetn platelet reactivity，HTPR)的高危冠心病患者经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)后改用替格瑞洛治疗的效果。方法选择存在稳定型或不稳定型心绞痛，并接受过氯吡格雷治疗的患者209例。根据VerifyNow法[血小板聚集反应单位(P2Y12 reactivity unit,PRU)≥208定义为HTPR]将209例分为HTPR组97例和非HTPR组112例。HTPR组97例中有63例接收PCI手术，随机将63例分为氯吡格雷组30例和替格瑞洛组33例，在血管造影前分别给予氯吡格雷300 mg或替格瑞洛180 mg，并在PCI术后持续给予氯吡格雷或替格瑞洛治疗。观察2组术中心绞痛症状，PCI术中支架植入个数、支架直径和支架长度，术前术后肌钙蛋白水平和PRU水平，术后出血事件发生率、不良心血管事件发生率。结果2组行PCI手术患者心绞痛症状、植入支架个数、植入支架直径和长度差异均无统计学意义(P>0.05)。 2组PCI术前肌钙蛋白及PRU水平差异无统计学意义(P>0.05)；2组PCI术后24 h肌钙蛋白及PRU水平明显低于术前，且替格瑞洛组肌钙蛋白及PRU水平明显低于氯吡格雷治疗组(P<0.05)。2组PCI术后出血事件发生率差异无统计学意义(P>0.05)。替格瑞洛治疗组术后1年不良心血管事件发生率明显低于氯吡格雷治疗组(P<0.05)。结论高危冠心病氯吡格雷治疗后出现HTPR的患者PCI术后改用替格瑞洛后可以明显改善血小板聚集现象，降低肌钙蛋白水平和1年后不良心血管事件发生率。
[关键词]冠心病；氯吡格雷；血小板计数
阿司匹林和P2Y12受体抑制剂双重抗血小板聚集治疗是目前急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)和经皮冠状动脉介入治疗( percutaneous coronary intervention，PCI)术后患者的主要治疗方案[1-3]。但是氯吡格雷治疗后，患者个体差异很大。“氯吡格雷弱反应”是指“治疗后血小板高反应(high on-treatment platelet reactivity ，HTPR)”，可增加心血管不良事件发生风险[4]。氯吡格雷治疗后个体差异主要是由于患者对药物代谢和吸收的不同造成的。替格瑞洛是一款新型抗血栓药物，临床试验发现替格瑞洛代谢不良造成的心血管病变发生率显著低于氯吡格雷[5-7]。但替格瑞洛在氯吡格雷治疗后出现HTPR的高危冠心病患者中的抗血栓作用的研究很少，本研究旨在探讨氯吡格雷治疗低反应的高危冠心病患者改用替格瑞洛治疗后的抗血栓作用，报告如下。
1.1一般资料 选择2012年1月—2014年1月我院收治的高危冠心病患者209例，含稳定型和非稳定型心绞痛患者(无心肌肌钙蛋白升高)，所有患者在试验前接受至少1周的氯吡格雷治疗或在血管造影术前24 h口服300 mg负荷剂量氯吡格雷。合并糖尿病或心肌梗死溶栓治疗(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)评分≥3分的非稳定型心绞痛患者视为高危冠心病[8]。排除标准：①心肌梗死(包括ST段抬高和非ST段抬高心肌梗死)；②存在氯吡格雷或替格瑞洛使用禁忌证；③贫血症(血红蛋白<100 g/L)；④血小板计数<100×109/L；⑤慢性肾衰竭；⑥使用抗凝血药物慢性治疗的患者。其中非稳定型心绞痛患者107例(51.2%)，TIMI评分(3.7±0.7)分；稳定型心绞痛患者102例(48.8%)。
所有患者均签署知情同意书。
1.2抗血小板治疗和血小板功能检测 所有患者接受试验前均接受抗血小板药物治疗，长期服用氯吡格雷的患者给予75 mg/d氯吡格雷治疗，从未使用氯吡格雷治疗的患者给予300 mg负荷剂量，服用18～24 h后检测血小板功能。所有患者在冠状动脉造影前均进行血小板功能检测。VerifyNow法检测血小板聚集反应单位(P2Y12 reactivity unit,PRU)≥208定义为HTPR[9-10]。HTPR的患者随机分为2组，分别在PCI术前给予氯吡格雷和替格瑞洛治疗。PCI术后24 h再次检测血小板功能。未接受PCI手术的患者被排除出此次试验。
1.3药物治疗
1.3.1替格瑞洛治疗 替格瑞洛组患者在冠状动脉造影前2 h给予180 mg负荷剂量的替格瑞洛，PCI术后18～24 h，检测患者血小板功能和肌钙蛋白水平，PCI术后30 d每天服用90 mg替格瑞洛，2次/d，30 d后患者改服用氯吡格雷11个月(75 mg/d)。选择给予30 d替格瑞洛治疗是由于HTPR主要出现在PCI术后氯吡格雷治疗的第1个月[11-12]。
1.3.2氯吡格雷治疗 氯吡格雷组患者在冠状动脉造影前2 h给予300 mg负荷剂量的替格瑞洛，PCI术后1年，常规服用氯吡格雷(75 mg/d)。
1.4药理学和临床指标 检测PCI术前24 h和术后24 h肌钙蛋白及PRU水平，随访观察患者术后30 d和1年出血事件及不良心血管事件发生率。
1.5统计学方法 应用SPSS 19.0软件处理数据。计量资料比较分别采用独立样本的t检验和配对t检验；计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2.1非HTPR和HTPR组一般资料比较 根据患者对氯吡格雷反应的不同，分为非HTPR组112例和HTPR组97例。2组性别、年龄、体质量指数、高血压史、心肌梗死史、血脂紊乱、家族冠心病史、冠状旁路移植术史、PCI史、吸烟史长期服药治史差异均无统计学意义(P>0.05)；HTPR组糖尿病史比例高于非HTPR组(P<0.05)。见表1。
表1 氯吡格雷有效组和氯吡格雷高反应组一般资料比较
Table 1 Comparison of general data of ticagrelor high reaction group and ticagrelor effective group
2.22组PCI患者临床症状及PCI参数比较 HTPR患者共有63例行PCI手术，其中氯吡格雷治疗组30例，替格瑞洛组有33例。2组心绞痛症状差异无统计学意义(P>0.05)；2组术中植入支架个数、植入支架直径及长度差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。
表2 2组PCI患者临床症状及PCI相关参数比较
Table 2 Clinical characteristic and PCI related parameters for subjects who underwent PCI
2.32组PCI手术前后肌钙蛋白和PRU水平比较 2组术前肌钙蛋白和PRU水平差异均无统计学意义(P>0.05)；2组术后肌钙蛋白和PRU水平均明显低于术前，且替格瑞洛组低于氯吡格雷组(P<0.05)。见表3。
表3 2组PCI患者手术前后肌钙蛋白及PRU水平比较
Table 3 Comparison of troponin and PRU levels of patients in the two groups before and after PCI
*P<0.05与术前比较(配对t检验)
2.42组PCI术后出血事件和不良心血管事件发生率比较 2组PCI术后30 d和术后1年出血事件发生率差异均无统计学意义(P>0.05)；替格瑞洛组术后1年不良心血管事件发生率明显低于氯吡格雷组(P<0.05)。见表4。
表4 2组PCI术后出血事件和不良心血管事件发生率比较
Table 4 Comparison of postoperative bleeding and major adverse cardiovascular events rates in the two groups after PCI (例数，%)
PCI治疗可有效减少急性冠状动脉综合征患者主要不良心血管事件发生风险，提高患者生活质量，这与PCI手术植入支架对患者病变血管斑块的稳定作用有关[13-14]。但是相当一部分高危冠心病患者PCI术后存在血小板异常激活聚集现象，并可出现急性或亚急性支架内血栓形成，严重影响临床疗效和患者生活质量。因此，PCI术后积极、有效的抗血小板聚集干预和治疗可有效避免内部血栓及全身动脉粥样硬化性血栓的形成[15-16]。
PCI术后使用阿司匹林联合氯吡格雷是目前广泛使用的抗血小板治疗的措施。但由于个体差异，不同患者对氯吡格雷的反应性不同，部分患者出现氯吡格雷抵抗现象，还有的出现氯吡格雷治疗后HTPR[17]。HTPR发生的机制较为复杂，尚不明确，目前认为与药物相互作用、人群基因多态性及血小板激活途径异常等密切相关。美国食品药品监督管理局2009年建议，对HTPR的患者增加氯吡格雷使用剂量或使用其他抗血小板药物。本研究旨在探讨HTPR患者PCI术后改用替格瑞洛治疗是否可以改善氯吡格雷抵抗现象。
血小板功能检测(包括血小板聚集实验、血小板黏附实验等)是临床上广泛使用的反映氯吡格雷抵抗程度的指标。VerifyNow法是美国Accumetrics公司研发、2006年经FDA批准并用于血小板功能检测的方法，其原理与光密度比浊法类似，使用纤维蛋白原包被的微粒与全血进行反应，以透光性的变化反映血小板的聚集程度。该检测方法简单易于操作，可于患者床边进行，3～5 min即可得到结果，需血量少，可重复性好[18]。故本研究采用VerifyNow法检测PRU衡量血小板聚集率，从209例高危冠心病患者中筛选出氯吡格雷治疗后HTPR患者97例，入选标准为PRU≥208，HTPR患者糖尿病史比例高于非HTPR患者。替格瑞洛是一种环戊基三唑嘧啶类新型抗血小板药物，可选择性抑制P2Y12受体从而减少血栓形成。替格瑞洛具有较强的抗血小板聚集作用，且起效快、个体差异小[19]。替格瑞洛治疗可明显提高HTPR患者血小板抑制率[20]。本研究结果显示，2组术后肌钙蛋白和PRU水平均较术前明显降低(P<0.05)，且术后替格瑞洛组肌钙蛋白和PRU水平明显低于氯吡格雷组(P<0.05)。提示替格瑞洛治疗在一定程度上克服了氯吡格雷抵抗患者的血小板聚集和肌钙蛋白释放增加的现象。
出血和不良心血管事件是抗血小板治疗的主要并发症。本研究结果显示，替格瑞洛组与氯吡格雷组 PCI术后30 d及1年出血事件发生率差异均无统计学意义(P>0.05)，而替格瑞洛组术后1年不良心血管事件发生率明显低于氯吡格雷组。本研究替格瑞洛组与氯吡格雷组PCI术后出血发生率无差异可能与样本量小、观察时间较短有关。
综上所述，HTPR患者PCI术后改用替格瑞洛治疗可降低血小板聚集、肌钙蛋白释放和术后不良心血管事件发生率，提示氯吡格雷抵抗的患者可选择性使用替格瑞洛治疗。
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(本文编辑：许卓文)
PENG Ling-yun, DING Huai-sheng, LI Yuan, XIAO Da-yan, LIU An-kang, WANG Hui
(Department of Cardiology, Meishan People′s Hospital， Sichuan Province, Meishan 620010, China)
[Abstract]ObjectiveTo investigate the effects of ticagrelor in high-risk coronary patients who have high on-treatment platelet reactivity(HTPR) with clopidogrel after percutaneous coronary intervention(PCI).MethodsA total of 209 patients with stable or unstable angina who had been receiving clopidogrel treatment were selected. VerifyNow P2Y12 assay was used to detect the platelet reactivity. HTPR was defined as P2Y12 reaction units(PRU)≥ 208. Subjects were randomized into HTPR group(n=97) and non-HTPR group(n=112). Totally, 63 patients in HTPR group preceded PCI, individuals received PCI with HTPR were randomly assigned into clopidogrel treatment group(n=30) and ticagrelor treatment group(n=33), receiving either additional clopidogrel 300mg or ticagrelor 180 mg before coronary angiography. All the patients continued with clopidogrel or ticagrelor treatment after PCI. Clinical characteristic and PCI related parameters for subjects who underwent PCI were recorded. Troponin and PRU levels were determined before and after PCI, postoperative bleeding and major adverse cardiovascular events rates were assessed after PCI.ResultsNo significant differences of clinical characteristics and PCI related parameters were found between the clopidogrel treatment group and ticagrelor treatment group(P>0.05). No difference was observed of troponin and PRU levels 24 h before PCI(P>0.05).Ticagrelor treatment remarkably reduced the PRU and troponin levels after PCI in comparison with clopidogrel treatment group(P<0.05). The rate of postoperative bleeding was similar between the two groups. However, the incidence of major adverse cardiovascular events 1 year after PCI was significantly lower in the ticagrelor group compared to the clopidogrel group(P<0.05).ConclusionModifying antiplatelet treatment to ticagrelor in high-risk coronary patients with HTPR to clopidogrel significantly inhibits platelet activity, decreases troponin level and reduces the incidence of adverse cardiovascular events after 1 years of PCI.
[Key words]coronary disease； ticagrelor; platelet count
[收稿日期]2016-04-18；
[修回日期]2016-05-04
[作者简介]彭凌云(1970-)，男，四川眉山人，四川省眉山市人民医院副主任医师，医学学士，从事心血管疾病诊治研究。
[中图分类号]R541.4
[文献标志码]A
[文章编号]1007-3205(2016)12-1370-05
doi：10.3969/j.issn.1007-3205.2016.12.002