表1 2组肺水肿后第1、3、5天脑损害预后情况比较 (n=55，例数，%)
·论 著·
钱慧莉1，王秀霞2*，阎志新1，张有起1，谢 菲1
(1.河北省沧州市中心医院儿科，河北 沧州 061001；2.河北医科大学第二医院儿科，河北 石家庄 050000)
[摘要]目的动态脑电图 (video electroencephalogram,V-EEG) 监测评价酚妥拉明对于危重症(并发急性肺水肿)手足口病患儿脑损害的疗效及价值。方法将并发急性肺水肿的危重症手足口病患儿110例按随机数字表法分为治疗组和对照组各55例，2组均积极给予呼吸机机械通气、甘露醇降低颅高压、静脉丙种球蛋白支持及维持机体内环境稳定等综合治疗，在此治疗基础上治疗组给予酚妥拉明维持静脉滴注3 μg·kg-1·min-1，对比2组在肺水肿出现第1天、第3天、第5天脑电图异常程度的差异。结果治疗组第3天及第5天脑电图分析结果显示脑损害程度明显轻于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。结论酚妥拉明对重症手足口病急性肺水肿患儿具有间接脑保护作用，可有效减轻脑损害的程度，改善预后。
[关键词]手足口病；酚妥拉明；脑电描记术
手足口病是近几年以来较常见的由肠道病毒感染引起的急性传染性疾病,5 岁以下儿童较为多见,3 岁以内婴幼儿发病率最高[1]，重症病例多由EV71感染引起[2]，常常侵犯中枢神经系统引发脑炎、脑脊髓炎、脑膜炎、急性迟缓性瘫痪等[3]，短期内甚至数小时内可出现颅内压及血压急剧增高、急性肺水肿、肺出血,进而发展为以心肺功能衰竭等危重状态，并进一步导致死亡[4-5]。患儿可出现严重低氧血症导致继发性脑缺氧损害[6]，同时急剧增高的血压也可加重脑损害，有学者认为血压升高过高过快，可造成脑动脉痉挛，引起脑缺血[7]。脑缺血缺氧所致继发性脑损害甚至可引起脑功能障碍危及生命，对患儿存活后的生存质量产生很大的影响。近年来由EV71引起的神经系统的严重并发症日益受到关注[8]。临床中如何有效减轻肺水肿，减轻缺氧导致的对脑组织的进一步损伤[9]，保护脑功能是尤为重要的。本研究根据患儿重症手足口病合并脑损害的产生机制，利用血管活性药物酚妥拉明能够减轻外周小血管收缩、改善脑循环、保护脑功能的药理作用，采用动态脑电图对接受治疗的重症患儿脑损害的改善情况进行监测，现将结果报告如下。
1.1 一般资料 选择2008—2011年河北省沧州市中心医院儿科ICU收治的重症手足口病患儿110例(全部患儿均符合神经源性肺水肿诊断标准)，按随机数字表法分为2组：治疗组55例，男性33例，女性22例，年龄3个月～3.5岁，平均(1.6±0.8)岁，3周岁以下53例(96.4%)；对照组55例，男性32例，女性23例，年龄4个月～4.0岁，平均(1.5±0.7)岁，3周岁以下52例(94.5%)。患儿均早期给予呼吸机机械通气。2组性别、年龄、病情严重程度等差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
1.2 诊断依据 重症手足口病合并急性肺水肿的诊断标准及机械通气的应用指征均参照我国卫生部制定的《手足口病诊疗方案指南(2008)年版》[10]。且2组均在肺水肿呼吸机支持第1、3、5天行动态脑电图(video electroencephalogram,V-EEG)监测，根据V-EEG的基本节律、波幅、慢活动频率、数量及分布并结合患儿年龄，将病情分为轻、中、重度。结果评估参照黄远桂等[11]标准判断正常及异常程度。
1.3 方法 2组均在呼吸机支持同时给予维持血压、体温、血糖、电解质等内环境稳定以及给予丙种球蛋白静脉滴注、甘露醇降颅压等常规综合治疗。治疗组在此基础上,给予甲磺酸酚妥拉明注射液(上海旭东海普药业生产，规格10 mg/1 mL/支)泵入3 μg·kg-1·min-1。2组均在肺水肿出现的第1、3、5天行V-EEG监测，具体方法：应用上海诺诚CPEEG机描记，按10-20系统放置头皮电极和耳垂电极，行参考导联和双极导联描记，对比2组 V-EEG监测结果。因轻、中度脑损害预后较好，故本研究就2组的预后良好率(轻度+中度)进行比较。
1.4 疗效判定 轻度异常表现为非特异性慢波异常，弥漫性θ波占优势，慢波活动增多，可伴有少量α节律或δ波。中度异常表现以广泛δ波率慢化为主，可伴有θ波及少量α波。重度异常表现弥漫性δ波为主，高波幅慢波背景活动，θδ活动广泛或持续出现，如神经细胞大部分死亡或高度抑制可出现平坦波。
1.5 统计学方法 应用SPSS 13.0软件处理数据，计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
治疗组死亡1例，放弃治疗1例，余患儿存活，对照组死亡3例，余患儿存活，2组病死率差异无统计学意义(χ2=0.209，P=0.604)。
2组V-EEG监测结果显示，肺水肿后第1天2组预后良好率差异无统计学意义(P>0.05)；肺水肿后第3天治疗组脑损害预后良好率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；肺水肺后第5天治疗组脑损害预后良好率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。
治疗组在酚妥拉明的使用过程中，无低血压及其他不良反应的发生。
表1 2组肺水肿后第1、3、5天脑损害预后情况比较 (n=55，例数，%)
EV71可引起重症手足口病急性肺水肿的产生，出现临床预后较为严重的心肺功能衰竭综合征[12]，预后可导致患儿出现残疾甚至死亡[13]。EV71病毒感染重症病例的发病机制并不完全清楚[14]，目前普遍认为是患儿在脑损害及急性肺水肿产生的基础上，出现机体的应激反应，继而出现交感神经兴奋，大量儿茶酚胺类物质释放入血，作用于外周的小血管及内脏的小血管的α受体，导致小血管的强烈收缩，从而导致血压的急剧增高[15]，故可导致高压性性肺水肿的发生。而血压急剧升高及肺水肿的发生均可进一步加重脑损害。①急性肺水肿时可导致机体严重的低氧血症，可继发脑组织缺氧性脑损害。既往有资料认为脑干是EV71主要侵犯部位，脑皮层少有侵犯，所以手足口病脑损害合并颅高压较少见，但大量病理报告显示EV71感染同样存在着严重的脑细胞肿胀[16]，故理论上认为脑细胞的水肿和凋亡是继发的缺氧缺血所导致的[17]。目前虽然呼吸机的早期使用，能有效改善通气，很大程度上改善了低氧血症，有效减轻继发性缺氧性脑损害的发生[18]，为进一步治疗争取了时间，但低氧血症所导致的脑损害仍然值得关注。②外周血管收缩可导致血压急剧升高，一方面可造成高压性脑血管痉挛收缩，导致脑缺血、缺氧性损害加重，另一方面当血压超过可调控范围限度时，小动脉丧失收缩力，促使血管扩张，导致脑血流量增加，脑过度灌注，脑血管渗透性增加，最终造成脑水肿导致脑损害[19]。本研究立足于该疾病的进展机制，灵活运用血管活性药物酚妥拉明拮抗应激反应，有效缓解血管压力，改善低氧血症，减轻脑损害，取得了较好临床效果。
酚妥拉明是一种血管活性药物，临床中广泛应用，可用于改善微循环及抗休克，有起效快、药效持续时间短的特点，安全且不良反应小。酚妥拉明是一种非选择性α受体阻滞剂，对重症手足口病急性肺水肿的治疗，能有效拮抗应激状态下产生的血液循环中肾上腺素及去甲肾上腺素的作用[20]。该药物可使外周血管及内脏小血管的平滑肌舒张，从而导致外周血管扩张，外周血管的阻力减轻，使心脏前后负荷下降，同时可作用于肺小动脉α受体，使肺小血管舒张，可有效减轻肺水肿，有效控制低氧血症；另一方面也可通过扩张外周血管，缓解血压的急剧升高，从而缓解脑血管的痉挛收缩及脑组织血液过度灌流。综合作用可有效改善脑循环，减轻继发性脑损害。
本研究以V-EEG为监测手段对2组患儿脑损害的程度进行评估。V-EEG是直接反映脑功能状态的客观指标，慢波化异常的程度可用来评估脑功能损伤的程度[21]。脑电图监测对病毒性脑炎合并呼吸衰竭患儿病情极具意义，可早期敏感地反映大脑皮质功能状态和脑炎严重程度[22]。此外，它也是反映大脑神经细胞功能变化的可靠指标，V-EEG的改变与脑组织损害的严重程度、临床症状和病情变化之间存在着良好的平行关系，即临床症状越严重，V-EEG改变越显著[23]。脑炎、脑膜炎时常伴随广泛性或弥漫性脑膜与脑实质的损害，V-EEG可表现出弥漫性慢波的特点[24]，提示受损的部位。因为V-EEG呈现的异常与脑损害的部位、范围以及病情严重程度成正比关系，且相对于各种检查手段如脑脊液穿刺术诊断的有创性及危险性[25]、普通脑电图及患儿临床表现等的诊断局限性[26-28]，V-EEG具有安全、直观、方便及无创的特点，所以有很好的临床使用价值。
本研究中，由于脑电图对早期急性期脑损害反映不灵敏，故治疗组与对照组在急性肺水肿第1天脑电图监测结果显示2组脑损害程度差异无统计学意义，表明2组患儿脑损害病情轻重程度差异不明显，2组继发性脑损害尚无特异性脑电图的改变；第3天及第5天脑电图监测结果显示治疗组脑损害的预后良好率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；酚妥拉明在使用过程中无不良反应发生。
综上所述，酚妥拉明对重症手足口病急性肺水肿的治疗，可有效缓解继发性脑损害的发生，间接发挥其脑保护作用，最终减轻脑损害的程度，有利于疾病的整体恢复，改善预后，对于减轻该疾病后遗症的发生及提高患儿预后的生存质量有很好的价值，值得在临床中推广。
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(本文编辑：许卓文)
[收稿日期]2017-03-13；
[修回日期]2017-04-19
[作者简介]钱慧莉(1975-)，女，河北河间人，河北省沧州市中心医院副主任医师，医学硕士，从事儿科疾病诊治研究。
*通讯作者。E-mail:wangxiuxia868@163.com
[中图分类号]R725.9
[文献标志码]B
[文章编号]1007-3205(2017)07-0835-03
doi：10.3969/j.issn.1007-3205.2017.07.023