表1 2组治疗前后参数比较
Table1Comparisonofparametersbeforeandaftertreatmentin2groups
·论著·
杨 柳，田 丽，孟宪杰，刘洪梅，张晋冀
(河北省唐山市人民医院内分泌科，河北 唐山 063000)
[摘要]目的观察起始应用地特胰岛素治疗2型糖尿病的有效性、安全性。方法选取2型糖尿病患者68例，随机分为地特胰岛素联合阿卡波糖组(治疗组)及精蛋白生物合成人胰岛素(30R)组(对照组)，比较2组治疗前后空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白、空腹C肽、餐后2 h C肽、每日胰岛素用量、体质量指数、低血糖事件发生情况。结果治疗后2组空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白水平均显著低于治疗前，治疗组餐后2 hC肽水平明显高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后治疗组低血糖发生率和体质量指数显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；而2组间空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白、空腹C肽、餐后2 hC肽水平和结束时每日胰岛素用量差异均无统计学意义(P>0.05)。结论地特胰岛素联合阿卡波糖降糖效果显著，不会增加患者体质量及低血糖事件发生率，并能够促进胰岛功能修复。
[关键词]糖尿病, 2型；胰岛素，长效；阿卡波糖
我国2型糖尿病患病率逐年增加，随着病程延长，胰岛β细胞功能逐渐衰退，单纯生活方式干预及口服降糖药物控制血糖效果欠佳时，联合应用胰岛素或胰岛素类似物可有效控制血糖，从而延缓糖尿病并发症的发生及发展。本研究旨在评价地特胰岛素注射液联合阿卡波糖片治疗2型糖尿病的有效性及安全性。现报告如下。
1.1 一般资料 选择2014年9月—2015年10月在河北省唐山市人民医院内分泌科门诊及住院的2型糖尿病患者68例(符合1999年世界卫生组织2型糖尿病诊断和分型标准)，均未曾应用过胰岛素，愿意行血糖监测及皮下注射胰岛素治疗，除外感染、酮症酸中毒、高渗性昏迷、妊娠期糖尿病、恶性肿瘤、目前应用皮质类固醇等情况，且针对糖尿病慢性并发症予相应治疗。向患者告知本研究的目的，患者同意随机分配原则进行治疗，告知治疗过程中可能出现不良反应及应对措施：如出现心悸、饥饿感、头晕、出汗，监测血糖，血糖≤2.8mmol/L可诊断低血糖，明确低血糖及时进食、就诊；如出现瘙痒、荨麻疹、过敏性紫癜等反应，及时就诊；治疗4～6d可能出现水肿，可暂观察，多于1～2周后自行缓解；治疗初期可能出现视物模糊，可暂观察。按照随机数字表法将患者分为地特胰岛素联合阿卡波糖组(治疗组，丹麦诺和诺德公司生产地特胰岛素，拜耳医药保健有限公司生产阿卡波糖片)34例，男性16例，女性18例，年龄40～68岁，平均(56.12±6.21)岁；精蛋白生物合成人胰岛素(30R)组(对照组，丹麦诺和诺德公司生产)34例，男性15例，女性19例，年龄39～70岁，平均(55.21±8.45)岁。2组性别、年龄、病程、空腹血糖、空腹C肽、糖化血红蛋白、体质量指数差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
本研究经医院伦理委员会审查，符合《赫尔辛基宣言》和我国伦理委员会相关法律，同意实施。患者均自愿参加并签署知情同意书。
1.2 治疗方法 治疗组停用原口服降糖药物，换用阿卡波糖片50mg三餐餐中口服,晚睡前(22:00)皮下注射地特胰岛素，起始剂量0.2U·kg-1·d-1；对照组停用原口服降糖药物，换用精蛋白生物合成人胰岛素注射液(30R)早、晚餐前30min皮下注射,胰岛素起始剂量0.3～0.5U/kg。根据血糖调整地特胰岛素及精蛋白生物合成人胰岛素(30R)剂量至血糖达标。血糖目标值：空腹血糖4.4～7mmol/L，餐后2h血糖8.0～10.0mmol/L。
1.3 观察指标 观察2组治疗前后空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血红蛋白、空腹C肽、餐后2hC肽、体质量指数、治疗结束时每日胰岛素用量、治疗期间低血糖事件发生情况。
1.4 统计学方法 应用SPSS19.0统计学软件分析数据。计量资料比较分别采用独立样本的t检验和配对t检验；计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
治疗前2组空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血红蛋白、空腹C肽、餐后2hC肽、体质量指数差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后2组空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血红蛋白水平显著低于治疗前，治疗组餐后2hC肽水平明显高于治疗前，差异均有统计学意义(P<0.05)；2组空腹C肽、体质量指数与治疗前差异无统计学意义(P>0.05)，对照组餐后2hC肽水平与治疗前差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后治疗组低血糖发生率和体质量指数显著低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；2组间空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血红蛋白、空腹C肽、餐后2hC肽水平和结束时每日胰岛素用量差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。
表1 2组治疗前后参数比较
Table1Comparisonofparametersbeforeandaftertreatmentin2groups
表1 (续)
*P<0.05与治疗前比较 (配对t检验)
2型糖尿病是一种常见的内分泌代谢疾病，糖尿病并发的心脑血管、肾脏、眼底、周围神经病变对患者的生命安全及生活质量均造成严重的影响，血糖控制达标能够有效延缓糖尿病并发症的发生及发展[1]。合理应用胰岛素或胰岛素类似物不仅能够改善胰岛β细胞功能，而且能够有效控制血糖，从而预防糖尿病并发症的发生及发展[2]。
理想的胰岛素治疗是在保证良好血糖控制的同时，能够模拟生理性胰岛素分泌，不影响糖尿病患者生活质量，不增加患者体质量及低血糖事件发生率[3]。胰岛素类似物通过化学结构修饰，弥补了多种胰岛素治疗过程的缺陷，使得血糖平稳下降，减少低血糖事件发生，不增加患者体质量，有利于胰岛β细胞修复及增殖。研究发现，空腹血糖对糖化血红蛋白的贡献率是伴随糖化血红蛋白的升高而逐渐增加的，而仅在糖化血红蛋白接近于正常的时候，餐后2 h血糖的贡献率才会超过空腹血糖，在治疗中如果能使空腹血糖降到正常，则餐后2 h血糖有利于控制[4]。由此可见，基础血糖的控制是糖尿病治疗中的关键。基础胰岛素分泌总量约占每日胰岛素总量的50%，持续基础胰岛素分泌能够保证空腹血糖在平稳水平，长效胰岛素类似物地特胰岛素给基础血糖的控制增添了新的选择。
地特胰岛素注射液是一种新型长效胰岛素类似物，主要通过自身的聚合能力和可逆性结合白蛋白来延迟作用时间，进入血循环后,98%地特胰岛素继续保持与白蛋白可逆性结合,起到了进一步延迟疗效的作用[5]。研究证实，地特胰岛素联合阿卡波糖不仅可以有效控制血糖、不引起患者体质量增加，而且能够减少低血糖事件的发生[6]。此外，还有研究表明，应用地特胰岛素联合阿卡波糖治疗口服降糖药物失效的老年2型糖尿病患者，有效、方便、安全，能有效改善糖尿病患者的胰岛功能[7]。精蛋白生物合成人胰岛素(30R)注射液是一种临床常用于治疗糖尿病的胰岛素，内含30%短效胰岛素和70%中效胰岛素，既能降低餐后血糖，还能提供胰岛素基础需要量[8 ]。本研究选取精蛋白生物合成人胰岛素(30R)作为对照组，地特胰岛素注射液联合阿卡波糖作为治疗组，旨在比较2组药物在治疗效果、胰岛功能改善、体质量增加、低血糖事件的差异。
地特胰岛素注射液是可溶性胰岛素类似物，药代动力学曲线比较平缓可以预见，作用曲线无明显高峰，作用时间长，发生低血糖事件的概率低，故能够更为积极地调整剂量，从而达到血糖控制达标的目的[9-10]。与长效胰岛素类似物甘精胰岛素相比较，地特胰岛素的时间作用曲线变异性显著下降[11]。本研究应用地特胰岛素治疗2型糖尿病，低血糖发生率显著降低。此外，有研究表明,外源胰岛素合理早期应用可使β细胞得到充分休息,进而促进胰岛功能的恢复[3]。本研究应用地特胰岛素治疗后餐后2 hC肽水平明显提高，提示地特胰岛素能够有效促进胰岛功能修复。有研究表明，患者在长期注射胰岛素或胰岛素类似物过程中体质量指数经常升高，从而进一步加剧胰岛素抵抗，体质量指数的增加与胰岛素抵抗呈正相关[12]。本研究治疗组体质量指数显著低于对照组，证实了地特胰岛素不增加患者体质量的重要优势。地特胰岛素注射液降低体质量指数可能与其增加直流脑电位反应相关，通过降低进食中枢反应性从而降低食欲，减少进食，同时地特胰岛素通过与肝脏白蛋白迅速结合，降低外周血高胰岛素水平对胰岛β细胞的损伤，此外，由于地特胰岛素时间作用曲线变异性低，故能够减少防御性进食，从而控制体质量增加[13]。
阿卡波糖是一种α-糖苷酶抑制剂，主要通过抑制胰淀粉酶、小肠上皮细胞葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶的合成，延缓多糖分解，延迟碳水化合物的吸收，达到降低餐后血糖的目的[14-15]，尤其适用于以淀粉类食物为主的我国糖尿病患者，从而弥补应用基础胰岛素治疗餐后血糖控制欠佳的不足，达到优势互补的效果。胰岛素抵抗提示身体对胰岛素生理作用的敏感性下降或反应性降低[16]，阿卡波糖能够促进血浆胰岛素分泌水平的下降，节约胰岛素的分泌，降低高胰岛素血症，改善胰岛细胞的疲劳状态。本研究结果显示，地特胰岛素联合阿卡波糖治疗2型糖尿病，餐后2 hC肽水平明显高于治疗前。表明此治疗方案能够促进胰岛功能修复，与相关研究结果相似[17]。
本研究精蛋白生物合成人胰岛素注射液(30R)组治疗效果满意，但治疗后低血糖事件发生较多，而地特胰岛素注射液联合阿卡波糖组治疗后空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白均较治疗前明显下降。表明降糖疗效显著，并且低血糖发生率降低，不增加患者体质量，还能够改善胰岛素抵抗。因此，地特胰岛素联合阿卡波糖治疗2型糖尿病，在低血糖事件发生率、不引起体质量增加方面具有优势，良好的体质量控制及血糖平稳下降可大幅提高临床获益，具有更高的临床推广价值。
[参考文献]
[1] 王平,赵蕾,徐锌,等.地特胰岛素联合利拉鲁肽治疗血糖控制不佳2型糖尿病患者的临床观察[J].中国糖尿病杂志,2015,23(6):524-526.
[2] 陈进，刘秀珍，戴武，等.2种方案治疗口服降糖药无效2型糖尿病的数据包络分析[J].中国药房，2014，25(34)：3169-3172.
[3] 陆菊明.2型糖尿病患者基础胰岛素的起始治疗及剂量优化:以地特胰岛素为例[J].中华糖尿病杂志,2014,6(9):704-706.
[4] Ulutas KT,Dokuyucu R,Sefil F,et al. Evaluation of mean platelet volurne in patients with type 2 diabetes mellitus and blood glucose regulation：a marker for atherosclerosis[J]. Int J Clin Exp Med,2014,7(4):955-961.
[5] 庞家莲,蒙光义,张萍,等.地特胰岛素和甘精胰岛素治疗2型糖尿病成本-效果分析[J].广西医学,2013,35(10):1329-1331，1350.
[6] Smith-Marsh D.Pharmacological strategies for preventing type 2 diabetes in patients with impaired glucose tolerance[J]. Drugs Today(Barc),2013,49(8):499-507.
[7] 吴毓敏,余玲.地特胰岛素联合阿卡波糖治疗口服降糖药失效的老年2型糖尿病的有效性和安全性观察[J].中国糖尿病杂志,2012,20(8):608-610.
[8] 牛建生,张玲,郝尧,等.预混人胰岛素类似物等剂量3次餐时注射对糖尿病患者强化降血糖的疗效[J].中国老年学杂志,2014,34(15):4344-4345.
[9] 杨东明,闫萍,何华伟,等.地特胰岛素联合低剂量二甲双胍、阿卡波糖治疗老年2型糖尿病超重与肥胖患者疗效及安全性的观察[J].中国糖尿病杂志,2014,22(2):151-153.
[10] Jones AC,Hemdon JG,Courtney CL,et al. Clinicopathologic characteristics,prevalence,and risk factors of spontaneous diabetes in sooty mangabeys(Cercocebus atys)[J].Comp Med,2014,64(3)：200-210.
[11] Ross S,Dzida G,Ji Q,et al.Safety of once-daily insulin detemir in patients with type 2 diabetes treated with oral hypoglycemic agents in routine clinnical practice[J].J Diabetes,2014,6(3):243-250.
[12] 范晓利,张冲,康璇.地特胰岛素与甘精胰岛素治疗2型糖尿病临床疗效[J].江苏医药，2013,39(21):2647-2648.
[13] Rosenstock J, Rodbard HW, Bain SC，et al. One-year sustained glycemic control and weight reduction in type 2 diabetes after addition of liraglutide to metformin followed by insulin detemir according to HbA1C target[J]. J Diabetes Complications，2013，27(5)：492-500.
[14] 潘长玉,纪立农,陆菊明,等.口服降糖药治疗失效的2型糖尿病患者使用地特胰岛素的安全性和有效性SOLVETM国际临床观察研究中国结果报道[J].中华内科杂志,2013,52(1):11-15.
[15] 赵杰.地特胰岛素联合口服降糖药对老年2型糖尿病50例的治疗体会[J].现代诊断与治疗,2013,24(12):2706.
[16] 王梅，李拥军，刘素云，等.胰岛素抵抗心肌细胞模型的建立与评价[J].河北医科大学学报，2012,33(9)：993-996.
[17] 宗晓春，董陆玲，高春斌.3种胰岛素强化降糖方案治疗2型糖尿病的疗效观察[J].河北医科大学学报，2012,33(12)：1372-1374.
(本文编辑：赵丽洁)
Effectiveobservationofinsulindetermircombinedwithacarboseintreatmentof34casesoftype2diabetesmellitus
YANGLiu,TIANLi,MENGXian-jie,LIUHong-mei,ZHANGJin-ji
(DepartmentofEndocrinology,thePeople′sHospitalofTangshanCity,HebeiProvince，Tangshan063000，China)
[Abstract]ObjectiveTo observe the efficacy and safety of initiating insulin therapy with insulin detemir in type 2 diabetes mellitus(T2DM).MethodsSixty-eight subjects with T2DM were randomly divided into two groups. Fasting blood glucose, postprandial 2 h blood glucose, glycosylated hemoglobin, fasting C peptide, postprandial 2 h C peptide, daily insulin dosage, body mass index, and hypoglycemic events were compared between the 2 groups before and after treatment.ResultsAfter treatment, fasting blood glucose, postprandial 2 h blood glucose and glycosylated hemoglobin levels of the 2 groups were significantly lower than those before treatment. The level of 2 h C peptide in the treatment group was significantly higher than that before the treatment, the difference was statistically significant(P<0.05). After treatment, the incidence of hypoglycemia in the treatment group was significantly lower than that in the control group, and the body mass index of the treatment group was significantly lower than that of the control group, the difference was statistically significant(P<0.05). Fasting blood glucose, postprandial 2 h blood glucose, glycosylated hemoglobin, fasting C peptide, postprandial 2 h C peptide level and daily insulin dosage at the end of the 2 groups were not statistically significant(P>0.05).ConclusionInsulin detemir combined with acarbose hypoglycemic will not increase the body weight and the incidence of hypoglycemia, and can promote the repair of islet function.
[Key words]diabetesmellitus,type2；insulin,long-acting；acarbose
[中图分类号]R587.1
[文献标志码]A
[文章编号]1007-3205(2017)10-1132-04
[收稿日期]2017-05-02；
[修回日期]2017-05-08
[作者简介]杨柳(1984-)，女，河北唐山人，河北省唐山市人民医院主治医师，医学硕士，从事内分泌疾病诊治研究。
doi：10.3969/j.issn.1007-3205.2017.10.004