激光联合玻璃体腔注射雷珠单抗与单独激光治疗视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿的Meta分析

[摘要]目的系统评价激光联合玻璃体腔注射雷珠单抗与单独激光治疗视网膜分支静脉阻塞(branch retinal vein occlusion,BRVO)引起的黄斑水肿(macular edema,ME)的临床疗效。方法计算机检索Pubmed、CNKI等数据库，查找关于激光联合玻璃体腔注射雷珠单抗与单独激光治疗BRVO并发ME的临床对照试验。检索时限均为从建库到2015年11月，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果共纳入6篇文献，共包括患者208例，218眼。Meta分析结果显示：治疗后随访6个月时，联合治疗组最佳矫正视力优于单独激光组(MD=-0.130，95%CI=-0.140～-0.120，P<0.000 01)，联合治疗组黄斑中心凹厚度小于单独激光组(MD=229.580，95%CI=209.190～249.960，P<0.000 01)。结论对于BRVO患者，中期随访内，激光联合玻璃体腔注射雷珠单抗提高最佳矫正视力、减轻ME的疗效优于单独激光治疗。

[关键词]视网膜静脉阻塞；黄斑水肿；激光疗法；玻璃体内注射

视网膜静脉阻塞(retinalveinocclusion,RVO)是常见的视网膜血管病，也是致盲眼病之一。本病病因复杂，常由多种因素造成，与全身心血管病密切相关。本病与血液中各种成分如血脂、血糖、血小板、凝血因子均有一定关系，青年患者与静脉炎症、血黏度和血流动力学关系较大。另外，与青光眼也有一定关系。黄斑水肿是其常见的并发症，也是RVO患者视力下降的主要原因[1]，如不及时治疗，可能会发生玻璃体出血等严重并发症。近些年来，激光及玻璃体腔注药术已成为治疗视网膜分支静脉阻塞(branchretinalveinocclusion,BRVO)继发黄斑水肿的重要手段，其中以格栅样光凝与雷珠单抗应用较为广泛。有研究证实，静脉阻塞造成视网膜缺血缺氧，眼内液中血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)浓度明显上调，且VEGF浓度与黄斑水肿的严重程度呈正相关[2]。大量RCT已经证实，抗VEGF是RVO黄斑水肿的有效治疗手段[3-5]。而激光则通过封闭或者破坏扩张的毛细血管，减少组织耗氧量，增加内层视网膜供氧，减少血管渗漏，减轻黄斑水肿，从而达到治疗效果。本研究旨在比较激光联合玻璃体腔注射雷珠单抗与单独激光治疗BRVO引起的黄斑水肿的有效性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 检索策略计算机检索Pubmed、TheCochraneLibrary、EMbase、CNKI、VIP和WanFangData，查找关于激光联合玻璃体腔注射雷珠单抗与单独激光治疗BRVO的随机对照试验。检索时限均为从建库到2015年11月。

1.2.2 研究对象经眼底血管造影和视网膜相干光断层成像证实的存在黄斑水肿的BRVO患者。

1.2.3 干预措施实验组干预措施为入组后先行玻璃体腔雷珠单抗注药术，1周后行黄斑格栅样光凝；对照组干预措施为黄斑格栅样光凝，余治疗措施相同。玻璃体腔注药术均按照国际标准手术操作流程进行，黄斑格栅样光凝按照标准C形光凝。

1.2.4 结局指标主要结局指标为术后随访6个月时的最佳矫正视力、黄斑中心凹厚度。视功能改善测量方法：①ETDRSletters量表测定患眼最佳矫正视力，并转化成标准化logMAR视力；②通过视网膜相干光断层成像测量患眼的黄斑中心凹厚度。

1.3 排除标准文章中未能提取到充分的原始数据且索取无果；重复发表；仅有摘要而无法获取全文；未设对照组的观察性研究文章；随访时间<6个月。

1.4 文献筛选、资料提取与质量评价由2位评价者独立查找文献，再阅读相关文献摘要。对符合入选标准文献阅读全文，分别评价文献质量，遇不同意见讨论解决或咨询第三评价者。符合纳入标准文献提取相关资料，进行文献质量评价。采用Cochrane风险偏倚评估工具对随机对照试验研究进行质量评价。

1.5 统计学方法应用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件对连续变量进行合并效应量的检测。各研究结果间的异质性检验采用I2检验，如P≥0.05、I2≤50%，则各研究间统计学异质性较小，可采用固定效应模型分析；若P<0.05、I2>50%，则认为研究间存在异质性，采用随机效应模型分析[6]。最佳矫正视力、黄斑中心凹厚度等连续变量以加权平均差(meandifference,MD)为合并效应量。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果及基本特征初检出相关文献56篇，最终纳入6个研究[7-12]，均为中文文献，均为随机对照试验，各项研究基本信息见表1。共包括患者208例，218眼。通过对文献的阅读，最终确定的用于系统评价的指标为随访6个月时的患眼最佳矫正视力、黄斑中心凹厚度。

2.3Meta分析结果从6篇纳入文献中提取随访6个月时患眼最佳矫正视力和黄斑中心凹厚度的均数和标准差，将数据进行合并分析。经I2检验，纳入研究间无显著异质性，故采用固定效应模型对各变量进行分析。Meta分析结果显示，随访6个月时，联合治疗组最佳矫正视力优于单独激光组(MD=-0.130，95%CI=-0.140～-0.120，P<0.000 01)，联合治疗组黄斑中心凹厚度小于单独激光组(MD=229.580，95%CI=209.190～249.960，P<0.000 01)。见图2，3。

2.4 不良反应激光联合玻璃体腔雷珠单抗注药组共计报道5例结膜下出血，5例一过性眼压升高；激光单独治疗组共计报道1例一过性眼压升高。2组患者中，均无眼内炎、视网膜脱离的发生。

表1各项研究基本信息
Table1Basicinformationofallstudies

图1随机对照试验文章质量评价，绿色圆圈代表低风险偏倚，红色圆圈代表高风险偏倚

Figure1Qualityevaluationofrandomizedcontrolledtrials，thegreencirclerepresentslowriskbias,theredcirclerepresentshighriskbias

3 讨论

目前，对RVO病因、分类、治疗仍存在诸多争议，多数学者认为由于中央动脉硬化压迫静脉导致血流受阻、血液高黏度和血流动力学异常等造成内皮损伤，血栓形成，视网膜组织淤血、缺氧、变性、坏死，炎症介质释放，前列腺素及血管内皮生长因子过度表达，视网膜静脉迂曲，视网膜水肿，严重者大片出血[13]。近几年来，VEGF抑制剂的蓬勃发展标志着眼病治疗进入了崭新的时代，从分子水平病因阻断疾病的发展。抗VEGF家族包括雷珠单抗、贝伐单抗等，RVO后眼内VEGF表达明显升高，为新生血管形成的最重要病理生理学因素，抗VEGF药物能够特异性抑制VEGF引起的血管渗出及异常增生，但其眼内代谢周期短，大部分患者需重复注射，生物制剂昂贵的价格给患者带来较大的经济负担[14-15]。

视网膜激光光凝治疗BRVO的主要机制和目的是通过破坏视网膜外层，特别是耗氧量高的光感受器细胞和视网膜色素上皮层细胞，降低视网膜外层的新陈代谢和耗氧量，使视网膜内层得到更多的营养和氧供给，并使未受损部位氧供增加，改善局部毛细血管通透性，从而促进水肿和出血吸收[16]。并且使视网膜毛细血管灌注压和静脉压降低，改善视网膜内屏障，减少渗漏，促进水肿消退[17]。梁丽等[18]报道，传统格栅样激光光凝及577 nm黄色微脉冲激光光凝均能有效地减轻RVO黄斑水肿，提高患者视力。但激光光凝对视网膜结构和功能的破坏同样存在，陶相宜等[16]研究表明，光凝后1个月时旁中心视野光敏感度较光凝前明显降低，3个月时有所回升，但仍较光凝前降低。激光对光凝区域视网膜功能的影响是一个渐进的、损伤再修复的过程。另外，激光可能引起晶状体、虹膜组织、角膜的损伤，健侧眼的光损伤及光凝过程中角膜接触镜长时间的压迫引起的视神经视网膜的一过性缺血[19]，这些均应引起广大眼科医师的重视。

目前抗VEGF药物与激光的联合应用已引起人们的关注，二者双剑合璧，各取所长。国内外诸多研究证实，联合治疗能够有效减轻黄斑水肿，提高最佳矫正视力，减少抗VEGF药物重复注射次数[7-12,20]。但国内外均缺乏大样本、高统计效能的循证医学证据，激光联合玻璃体腔注射抗VEGF药物与单独激光治疗比较的综合性评价尚待研究。本研究纳入文章数量多(6个研究)，样本含量大(n=218)，且纳入研究均为前瞻性随机对照试验，统计效能高，结果具有可信性。联合治疗组在提高最佳矫正视力、减轻黄斑水肿方面优于单独激光组，进一步提示结果稳健，可信度高。

Meta分析表明，联合治疗组在提高最佳矫正视力、减轻黄斑水肿方面优于单独激光组，分析其原因可能为：雷珠单抗不能修复渗漏的毛细血管，只能在一定时间抑制液体渗漏，药物作用时间过去以后，液体渗漏继续发生，黄斑水肿复发[8]；而格栅样光凝能够封闭渗漏的血管，促进水肿消退，增加氧供；玻璃体腔注射雷珠单抗后，视网膜水肿已有所减轻，此时行激光治疗，效果会更好。

Meta分析虽可信度高，但仍有缺陷性。首先，缺乏对2种治疗方法的长期疗效及对BRVO远期并发症(如玻璃体出血)发生率的观察。其次，治疗方法日新月异，张菁等[21]研究证实玻璃体腔注射康柏西普联合激光，玻璃体腔注射曲安奈德联合激光亦取得了较好的治疗效果，多种治疗方法间的综合性比较尚待研究。再者，美国眼科协会最新研究表明，雷珠单抗联合激光治疗较仅注射雷珠单抗对视力的提高、黄斑水肿的减轻及注射次数的减少并无裨益[22]。故仍需开展进一步大样本、多中心、长期随访的随机对照试验研究，以便更好地指导临床工作。

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Meta-AnalysisoftheeffectoflasercombinedwithintravitrealRanibizumabversuslaseraloneinmacularedemacausedbybranchretinalveinocclusion

(DepartmentofOphthalmology,theSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050000,China)

[Abstract]ObjectiveTo systematically evaluate the clinical effects of laser combined with intravitreal ranibizumab and laser alone in patients with branch retinal vein occlnsion(BRVO) complicated by macular edema(ME).MethodsDatabases including Pubmed, The Cochrane Library(Issue 11, 2012), EMbase, CBM, CNKI, VIP and WanFang Data were electronically searched for the trials about the effects of laser combined with intravitreal ranibizumab and laser alone in patients with BRVO complicated by ME from the date of establishment of the databases to November 2015. Meta-analysis was performed with RevMan 5.3 software.ResultsA total of 6 trials involving 208 petients and 218 eyes were included. Meta-analysis showed that there was significant statistical difference in best corrected visual acuity and central macular thickness between laser combined with intravitreal ranibizumab and laser alone in the 6-month follow-up(MD=-0.130, 95%CI=-0.140 to -0.120,P<0.000 01)(MD=229.580, 95%CI=209.190-249.960,P<0.000 01).ConclusionCurrent evidence showed the effects of laser combined with intravitreal ranibizumab were better than that of laser alone in improving best corrected visual acuity and decreasing central macular thickness among BRVO.

[Key words]retinalveinocclusion;macularedema;lasertherapy;intravitrealinjections

[作者简介]张鹏(1991-)，女，河北唐山人，河北医科大学第二医院医师，医学硕士，从事眼科疾病诊治研究。

激光联合玻璃体腔注射雷珠单抗与单独激光治疗视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿的Meta分析

1 资 料 与 方 法

2 结 果

3 讨 论

1 资料与方法

2 结果

3 讨论