缺血性卒中患者血清尿酸水平与TAC、MDA及临床预后的相关性

[摘要]目的探讨缺血性卒中患者血清尿酸水平与总抗氧化能力(total antioxidant capacity,TAC)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)及临床预后的相关性。方法收集162例缺血性卒中患者的临床资料，检测血清尿酸、TAC、MDA水平。记录住院14 d时改良Rankin评分(mRS>2分定义为预后不良，mRS≤2分为预后良好)。结果转归不良组糖尿病病史、既往卒中或短暂性脑缺血发作(transient ischemic stroke,TIA)病史发生率高于转归良好组，基线舒张压、尿酸、TAC、三酰甘油、高密度脂蛋白水平低于转归良好组，MDA和空腹血糖水平高于转归良好组，差异有统计学意义(P<0.05)。Logistic回归分析结果显示，既往卒中或TIA病史、MDA是缺血性脑卒中预后的独立危险因素；尿酸、高密度脂蛋白、TAC是预后的保护因素。相关分析结果显示，尿酸水平与TAC和预后呈正相关，与MDA呈负相关。结论尿酸水平较高的缺血性脑卒中患者氧化应激水平较低，临床预后较好。

急性缺血性脑卒中是最常见的卒中类型，是由于脑组织缺血导致的细胞坏死，且具有永久性损伤的神经影像学、神经病理学和(或)临床证据，具有高发病率、高致残率和高病死率[1-3]。缺血性卒中发生后组织的氧化应激反应可进一步损伤神经功能，因此降低氧化应激损伤，成为改善患者预后的关键。尿酸与缺血性卒中的关系尚未明确，有研究表明发病初期尿酸水平较高的患者预后较好[4-5]，可能与尿酸的抗氧化作用有关。本研究通过探讨急性缺血性脑卒中患者尿酸与氧化应激指标之间的关系，进一步阐明尿酸与缺血性脑卒中的关系，以期为尿酸对缺血性脑卒中的神经保护作用提供新的理论依据。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2015年4月—2016年10月河北省保定市第一中心医院神经内科住院的缺血性脑卒中患者162例。入选标准：①年龄45～75岁，到院时间<48 h，均符合中国急性缺血性脑卒中诊治指南(2014版)[6]的诊断标准；②未曾接受过溶栓治疗，未曾接受过营养神经、清除自由基等治疗；③患者及家属配合研究，自愿签署知情同意书。排除标准：①病前任何原因导致的生活不能自理，有痴呆、记忆障碍、昏迷等无法合作者；②因病情需用利尿剂者；③头CT及MRI确诊为脑出血、蛛网膜下腔出血及颅内占位性病变等；④长期大量饮酒史(时间≥30年且每日≥250 g，或近1年每周饮酒≥4次)者；⑤既往痛风病史及其他风湿免疫系统疾病史，间断痛风发作及服用药物者；⑥患病前食用高嘌呤食物者；⑦入院过程中证实缺血性脑卒中再发及梗死后出血者。按缺血性脑卒中转归结果分为转归不良组48例及转归良好组114例。转归不良组男性27例，女性21例，年龄49～75岁，平均(63.625±8.033)岁;转归良好组男性62例，女性52例，年龄45～74岁，平均(60.807±9.577)岁。

1.2 研究方法所有患者入院后均给予阿司匹林肠溶片100 mg每晚1次口服和硫酸氢氯吡格雷片 75 mg每晚1次口服抗血小板聚集、阿托伐他汀钙片20 mg每晚1次口服和依达拉奉30 mg每日2次静脉输液清除自由基、中成药血栓通300 mg每日1次静脉输液改善循环和脑苷肌肽10 mL静脉输液营养神经等治疗，同时根据患者病情针对性地应用稳定血压或控制血糖等药物。

1.3 观察指标入院时抽取空腹肘静脉血3 mL，高速离心机(3 000 r/min,离心半径7 cm)内离心10 min，测定其尿酸水平。留取血清1.5 mL于-80 ℃冰箱冻存，待标本收集完成后统一检测总抗氧化能力(total antioxidant capacity,TAC)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平(酶联免疫吸附测定法)。收集患者人口统计学资料(年龄、性别)、血管病危险因素[高血压、糖尿病、缺血性心脏病、心房颤动、既往卒中或短暂性脑缺血发作(transient ischemic stroke,TIA)史、饮酒、吸烟]、基线血压(包括收缩压和舒张压)、常规实验室检查(三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、空腹血糖等)、发病至入院时间等指标。于入院第1天进行美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health stroke Scale，NIHSS)评分；于入院第14天采用改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)评分判定缺血性脑卒中转归，结果共分为转归不良组及转归良好组，以mRS评分2分为界(0～2分为转归良好，>2分为转归不良)。

1.4 统计学方法应用SPSS 19.0统计学软件分析数据。计量资料比较采用独立样本的t检验；计数资料比较采用χ2检验；危险因素确定采用多变量logistic回归分析；相关性采用直线相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 转归良好组与转归不良组一般资料比较转归不良组糖尿病病史、既往卒中或TIA病史发生率、MDA和空腹血糖水平高于转归良好组，基线舒张压、尿酸、TAC、三酰甘油、高密度脂蛋白水平低于转归良好组，差异均有统计学意义(P<0.05)；高血压、缺血性心脏病、心房颤动、吸烟和饮酒发生率、发病至入院时间、基线收缩压、基线NIHSS评分、总胆固醇、低密度脂蛋白水平差异均无统计学意义(P>0.05)。见表 1。

表1 2组一般资料比较
Table1Comparisonofgeneraldatabetweenthetwogroups

2.2 预后危险因素分析以预后(预后良好=0，预后不良=1)为因变量，以糖尿病病史(是=0，否=1)、卒中或TIA病史(是=0，否=1)、基线舒张压(≥100 mmHg=0，<100 mmHg =1)、尿酸(≥300.000 mol/L=0，<300.000 mol/L=1)、TAC(≥3.800 U/mL=0，<3.800 U/mL=1)、MDA(≥2.900 mol/L=0，<2.900 mol/L=1)、三酰甘油(≥1.70 mmol/L =0，<1.70 mmol/L=1 )、高密度脂蛋白(≥1.450 mmol/L=0，<1.450 mmol/L=1)、空腹血糖(≥7.10 mmol/L=0，<7.10 mmol/L=1)为自变量进行Logistic回归分析，结果显示既往卒中或TIA病史、MDA是缺血性脑卒中预后的独立危险因素，尿酸、高密度脂蛋白、TAC是预后的保护因素，见表2。

表2不同预后危险因素的Logistic回归分析
Table2Logisticregressionanalysisofpoorprognosisriskfactors

2.3 基线尿酸水平与TAC、MDA和预后的相关性直线相关分析显示，尿酸与TAC和预后呈正相关，与MDA呈负相关，见表3。

3 讨论

目前我国常用的缺血性脑卒中治疗主要包括超急性期溶栓、改善循环、抗血小板聚集、稳定斑块、清除自由基、营养神经以及中医中药治疗等[6]。但经过常规治疗仍有部分患者遗留功能残障，故改善缺血性卒中患者预后更为关键。缺血性脑卒中发生后，缺血半暗带区氧化应激产生大量自由基，使神经组织内氧化与抗氧化机制失衡，造成神经组织的损伤[7]。

缺血性脑卒中发生后，脑组织缺氧导致能量不足，Ca2+大量进入细胞内，使神经细胞发生Ca2+超载。Ca2+大量进入细胞后又会导致NOX(NADPH氧化酶)表达上调，它可以在缺血性脑卒中发生后产生大量自由基，进一步加重氧化应激损伤，破坏血脑屏障，促进神经元凋亡，NOX基因敲除小鼠在脑缺血再灌注后的神经功能缺损和病死率明显减轻和降低[8]。氧化应激可抑制缺血区三级侧支循环的形成，抑制新生血管的形成，导致损伤加重[9]。因此，可以首先降低缺血半暗带区脑组织的氧化应激程度，从而进一步减少神经组织的损伤，及时保护神经功能。Manzanero等[10]也提出降低缺血脑组织氧化应激水平，可以保护神经细胞结构及其功能，这可能为缺血性脑卒中的治疗提供新的途径。

自由基的半衰期较短，在体内的含量很难测定，但是自由基可引起脂质的过氧化并产生过氧化物，损伤神经组织[11]。因此，可以通过检测自由基的作用产物及体内抗氧化物质的浓度了解体内氧化应激水平。体内抗氧化防御物质协同发挥抗氧化作用，其抗氧化能力的总和称为TAC，是衡量机体抗氧化应激能力准确且敏感的指标。MDA是氧化应激状态下，氧自由基过氧化细胞膜不饱和脂肪酸的终产物之一。MDA的含量可以敏感准确地反映体内氧化自由基的含量和组织细胞受氧化损伤的程度。

尿酸是体内天然的抗氧化剂，可清除体内一半以上的自由基，且其抗氧化能力远高于维生素C、E等[12]。此外，尿酸还可有效地抑制羟基、超氧阴离子及过氧化亚硝基阴离子等的产生。尿酸可通过防止脂质过氧化而起到抗氧化的生理性保护作用，故尿酸可以显著减少MDA的产生。当缺血性卒中的急性期，黄嘌呤脱氢酶可以转换为黄嘌呤氧化酶，此过程可以产生大量的尿酸，此时尿酸反应性增高，作为体内可再生的抗氧化剂，发挥其强大的抗氧化作用，进一步清除过量的自由基，抑制自由基的产生，降低氧化应激水平，进而保护血管内皮细胞。尿酸还可以减少钙超载。在尿酸的保护下，海马神经细胞活性氧的积累减慢，氰化物浓度减低，脂质过氧化程度减轻，从而延迟谷氨酸和氰化物中毒反应导致的细胞内游离Ca2+浓度升高，减轻线粒体的功能障碍，保护其免受氧化应激损伤。尿酸还可以通过减少超氧化物歧化酶的降解，保护血管内皮细胞的功能，维持血脑屏障，减轻细胞水肿[13]。因此，尿酸不仅可以直接清除自由基，还可以通过其他途径对抗组织内的氧化应激水平，从而达到神经保护的作用。

本研究多变量Logistic回归分析显示，既往卒中或TIA病史、MDA是预后的独立危险因素，而尿酸、高密度脂蛋白、TAC是预后的保护因素，尿酸水平与TAC、预后呈正相关，与MDA水平呈负相关。这可能与尿酸的抗氧化作用有关。与汇总分析显示的基线高尿酸水平是缺血性脑卒中患者转归良好的生物学标记物的结论相同[5]。另有研究证实，急性期血尿酸水平越高，神经功能恢复越好，尿酸水平每增高1 mg/dL(59.5 μmol/L)，急性缺血性脑卒中患者转归良好的可能性提高12%[14],并且基线尿酸水平越高，患者的预后越好，且不会增加预后不良的发生率[15]。与此同时，还有部分研究者得到了相反的结论，即尿酸水平越高，动脉粥样硬化程度越明显，与脑卒中的发生发展密切相关[16]。可能与这些研究者未考虑到缺血性脑卒中急性期尿酸的反应性升高有关。Zhang等[13]发现，尿酸对缺血性脑卒中患者的影响与缺血性脑卒中的发病机制、是否应用利尿剂等药物直接相关，并非是血清尿酸水平越高转归越好。不同研究结果的差异可能与尿酸检测时间不同有关，还可能与患病人群的饮食习惯、基础病、药物干预等多种因素密切相关。

尿酸作为体内天然的自由基清除剂及抗氧化剂是否可以用于辅助治疗药物，其神经保护作用有待证实。部分动物实验证实，尿酸可减小缺血性脑卒中动物模型梗死体积、促进功能恢复[17]，但对人体的作用尚需进一步证实。也许不久的将来，尿酸可作为缺血性脑卒中治疗的辅助药物应用于急性缺血性脑卒中患者。

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Correlationofuricacid,TAC，MDAandclinicalprognosisinpatientswithischemicstroke

(TheThirdDepartmentofInternalNeurology，theFirstCenterHospitalofBaodingCity,HebeiProvince，Baoding071000,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the correlation of uric acid, total antioxidant capacity(TAC), malondialdehyde(MDA) and clinical prognosis in patients with ischemic stroke.MethodsA total of 162 acute ischemic stroke patients were included. The general clinical data, the total antioxidant capacity, superoxide dismutase, malondialdehyde, uric acid levels were collected. At 14 days, the scores of modified Rankin Score>2(mRS>2) was defined as poor prognosis and mRS≤2 points was defined as excellent outcome.ResultsThe history of diabetes, previous stroke or transient ischemic stroke(TIA) incidence of poor outcome group was higher than that of the good outcome group, diastolic blood pressure, uric acid, TAC, triglyceride and high density lipoprotein(HDL) level were lower than that in the good outcome group, MDA and fasting blood glucose levels are higher than good outcome group, the difference was statistically significant(P<0.05). Logistic regression analysis showed that past stroke or TIA history, MDA was an independent risk factor for ischemic stroke, and uric acid, HDL, and TAC were prognostic factors. Uric acid level was positively correlated with TAC and prognosis, which was negatively correlated with MDA.ConclusionThe patients with higher levels of uric acid level has lower level of oxidative stress, and better clinical prognosis.

[Key words]stroke； uric acid； total antioxidant capacity; malondialdehyde

[作者简介]卢丹丹(1990-)，女，河北定州人，河北省保定市第一中心医院医师，医学硕士，从事脑血管病诊治研究。

缺血性卒中患者血清尿酸水平与TAC、MDA及临床预后的相关性

1 资 料 与 方 法

2 结 果

3 讨 论

Correlationofuricacid,TAC，MDAandclinicalprognosisinpatientswithischemicstroke

1 资料与方法

2 结果

3 讨论