表1 2组临床治疗效果比较
Table1Comparisonofclinicaltreatmenteffectbetweentwogroups(n=21，例数，%)
陈永满，徐渭贤，孙立宝，董金明，赵晓波，周薇莉
(河北省唐山市妇幼保健院小儿外科，河北 唐山 063000)
[摘要]目的评价乌司他丁联用生长抑素治疗新生儿消化道畸形术后消化道出血的有效性与安全性。方法选择消化道畸形术后并发消化道出血的新生儿42例，按照随机数字表法分为对照组和观察组各21例。对照组在常规止血治疗基础上加用生长抑素治疗，观察组常规止血+生长抑素+乌司他丁治疗。对比2组临床疗效及不良反应发生情况。结果观察组临床疗效优于对照组，治疗总有效率高于对照组(P<0.05)；观察组胃肠减压引流液隐血试验转阴时间明显短于对照组(P<0.05)，24 h血红蛋白下降值明显低于对照组(P<0.05)；2组总体不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。结论乌司他丁联用生长抑素治疗新生儿消化道畸形术后消化道出血疗效显著，且未明显增加药物不良反应，安全性较高，值得临床推广应用。
[关键词]胃肠出血；乌司他丁；生长抑素；婴儿，新生
doi：10.3969/j.issn.1007-3205.2017.11.012
新生儿先天性畸形的发病率为2%～7%，临床上以消化道畸形较为常见[1]。多数消化道畸形患儿需要接受手术治疗，以挽救生命并提高生存质量。新生儿消化道畸形术后较为常见的并发症是消化道出血，多由手术应激反应、吻合口渗血等导致，临床表现为呕血、黑便、面色苍白、心率加快、血压降低等[2]，若出血量大极容易造成患儿死亡，故探寻有效、安全的止血方案具有重要的临床价值。生长抑素是人工合成的环状十四氨基酸肽类药物，具有广泛的药理作用，其在预防及治疗新生儿消化道出血方面具有较好的效果[3]。乌司他丁能够减轻炎症介质对脏器功能的损伤作用，具有保护机体组织的作用，近年来广泛用于手术侵袭所引起的并发症的治疗[4]。乌司他丁联合生长抑素治疗，不仅控制了炎症介质引起的出血反应，而且由于生长抑素抑制消化酶的效果，减轻了炎症反应的破坏，使凝血酶发挥更好的凝血作用[5]。乌司他丁与生长抑素联用是否对新生儿消化道出血有较好的疗效，目前未见临床报道。因此，本研究评价乌司他丁联用生长抑素治疗新生儿消化道畸形术后消化道出血的有效性与安全性，旨在为临床应用提供依据。
1.1 一般资料 选择2014年1月—2016年12月河北省唐山市妇幼保健院诊断为消化道畸形后给予手术治疗的足月新生儿42例，均为术后发生了消化道出血的病例，消化道出血的诊断依据为便血或粪便潜血试验阳性，同时胃肠减压可见血性液体或引流液潜血试验阳性。排除术前血红蛋白低于90 g/L、术中出血量高于25 mL、合并其他系统疾病及消化道多发畸形的患儿。按照随机数字表法将42例术后消化道出血患儿分为对照组和观察组各21例。对照组男性15例，女性6例，日龄0.5～28 d，平均(14.6±2.17) d，体质量(3.32±0.08) kg，先天性巨结肠14例、先天性肠闭锁7例；观察组男性16例，女性5例，日龄0.5～28 d，平均(13.5±2.28) d，体质量(3.38±0.08) kg，先天性巨结肠13例、先天性肠闭锁8例。2组在性别、日龄、体质量、原发病类型等差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
本研究中所有患儿家属均签署知情同意书。
1.2 治疗方法 2组均常规给予镇痛、镇静、禁食、胃肠减压等对症支持处理，同时给予止血治疗，止血药物为凝血酶，合并使用西咪替丁(上海信谊万象药业股份有限公司，国药准字H31020276，规格0.2 g)以抑制胃酸分泌，再行补液、抗感染等综合治疗。在上述治疗基础上，对照组给予生长抑素(南京长澳制药有限公司，国药准字H20083881，规格0.75 mg)治疗，剂量3.5 μg/kg，持续静脉泵入，1次/d，持续治疗3 d。观察组给予乌司他丁(广东天普生化医药股份有限公司，国药准字H19990134，规格10万U)联合生长抑素治疗，乌司他丁10万U溶于50 mL生理盐水持续泵入，1次/d，连续治疗3 d，生长抑素用法、用量同对照组。
1.3 观察指标与疗效评定标准 ①疗效评定方法：有效，临床症状完全消失，治疗后7 d复查粪便潜血试验转阴；显效，临床症状明显好转，治疗后7 d内复查粪便潜血试验偶见阳性；无效，临床症状和体征无改善，治疗后呕血、黑便持续存在。临床治疗总有效率=(有效例数+显效例数)/总例数×100%，比较2组临床疗效。②分别于术后消化道出血治疗前、治疗后24 h检查患儿血常规，比较2组血红蛋白下降情况；治疗过程中，每6 h抽取患儿胃肠减压引流液并行潜血试验检查，比较2组潜血试验转阴时间。③不良反应：治疗期间，密切观察并记录2组药物不良反应，如低血糖、呕吐、腹泻等，及时进行处理，对发生率进行比较。
1.4 统计学方法 应用SPSS 19.0统计学软件分析数据。计量资料比较采用独立样本的t检验；计数资料比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验。P<0.05差异为有统计学意义。
2.1 2组临床治疗效果比较 观察组临床疗效优于对照组，治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。
表1 2组临床治疗效果比较
Table1Comparisonofclinicaltreatmenteffectbetweentwogroups(n=21，例数，%)
2.2 2组治疗后引流液潜血转阴时间及24 h血红蛋白下降情况比较 治疗后观察组胃肠减压引流液潜血试验转阴时间明显短于对照组，24 h血红蛋白下降值明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。
表2 2组引流液潜血转阴时间及治疗后24h血红蛋白下降值比较
Table2Comparisonofoccultblooddrainageclearancetimeand24haftertreatmentdecreasedhemoglobinvaluebetweentwogroups
2.3 2组不良反应比较 治疗期间观察组总体不良反应发生率与对照组差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。
表3 2组不良反应情况比较
Table3Comparisonofadversereactionsbetweentwogroups(n=21，例数，%)
新生儿先天性消化道畸形是由于胎儿在胚胎中期因为各种原因所致发育缺陷而引起的，可直接或间接影响患儿生命或生长发育，必须在新生儿期行手术治疗，而术后最常见的并发症即是消化道出血。新生儿先天性消化道畸形术后并发消化道出血的特征性表现为胃肠减压管内引流出鲜红色血或排黑便，具有出血速度快、失血量大的特点，其发生的原因为胃肠道内胃液、胰液、胆汁、肠液等消化液对吻合口的刺激，使吻合口断裂出血，大多数学者认为通过抑制胃肠道消化液的分泌可以有效预防和治疗消化道的术后出血。目前一般治疗以质子泵抑酸治疗、局部止血加止血药物综合治疗为主，另外还有内镜下止血、放射介入等治疗方式，但受到医疗条件及医师技术水平等因素的限制，临床应用范围较窄，故目前仍以药物等非手术治疗作为其基本的治疗措施[6]。因为新生儿血容量小，新生儿消化道畸形术后出血即使量少，也会迅速造成死亡，必须综合考虑，在合理的体液环境下进行止血[7]，以达到最好的止血效果。此外，新生儿消化道畸形术后出血还应该考虑到降低门静脉压力，减少内脏血流量，这样止血效果才能更可靠、更安全。新生儿各器官功能发育尚不成熟，对于药物的耐受性比较低，药物的不良反应可能更容易导致严重后果，故选择安全有效的止血药物成为治疗过程中关注的焦点。
目前，治疗新生儿消化道畸形术后出血的止血制剂，仍以凝血酶类制剂为主，但这种由凝血酶前体所形成的蛋白质水解酶，属于凝血因子Ⅱ，其作用原理是促进纤维蛋白原转变成纤维蛋白，使血液快速凝固。一般来说，凝血酶作用后，病灶表面的血液很快形成稳定的凝血块，对控制出血非常有效，然而当局部环境pH<5时会失效，故使用凝血酶时应注意局部体液的酸、碱度[8]，以免危及患儿生命。此外，局部的炎症反应也是凝血酶减效或失效的原因，因此控制局部炎症介质的聚集对凝血效果的发挥也是很关键的[9]。
生长抑素是一种环状的14肽物质，新生儿的各个组织及整个胃肠道中均有分泌[10]，主要作用是抑制垂体生长激素的基础分泌，也抑制腺垂体对多种刺激所引起的生长激素分泌反应，包括运动、进餐、应激、低血糖等。生长抑素对胃肠运动与消化道激素的分泌均有一定的抑制作用，从而抑制胃肠动力，对消化道畸形术后功能的恢复具有保护作用。乌司他丁对蛋白酶、糖和脂水解酶均有抑制作用，也可以抑制心肌抑制因子产生，改善体克时的循环状态，而且可以稳定溶酶体膜，控制炎症介质的释放，包括明显降低肿瘤坏死因子ɑ、白细胞介素6和白细胞介素8水平，在新生儿消化道畸形术后的恢复过程中，是安全、有效的治疗药物[11]。生长抑素和乌司他丁在减少胰腺内外分泌，抑制胃、小肠和胆囊的分泌，降低酶活性，保护胰腺细胞方面，均有安全可靠的作用，所以对新生儿消化道出血的治疗十分合适。
临床上主要使用生长抑素治疗消化道出血、胰腺炎、乳糜胸等疾病。研究表明，其作用机制是用药后通过抑制胃蛋白酶、胃泌素的释放减少消化道的血流，降低门静脉压和侧支循环的血流和压力，从而发挥止血作用[12]。本研究结果显示，单纯使用生长抑素联合止血药物及西咪替丁治疗新生儿先天性消化道畸形术后消化道出血的总有效率可达71.43%(15/21)，引流液潜血转阴时间为(37.29±5.52) h，24 h血红蛋白下降值为(23.61±4.31) g/L，说明单纯使用生长抑素联合止血药物及西咪替丁对新生儿先天性消化道畸形术后消化道出血具有良好的效果，针对消化道出血的新生儿，生长抑素可减少胰腺的内外分泌及胃小肠分泌，抑制酶活性，从而起到保护胰腺细胞、胃黏膜及肠道的作用。虽然对于生长抑素使用的安全性还存在一定的争议，但其辅助凝血酶的治疗效果是已经被证实的。
乌司他丁是从健康人的尿液中分离纯化得到的一种蛋白酶抑制剂，该药物能够较好地清除氧自由基，能够抑制机体炎症介质的释放，在多种疾病与机体损伤中起到较好的保护作用[13]。本研究使用乌司他丁联合生长抑素及止血药物和西咪替丁后，总有效率可高达95.24%，与单纯使用生长抑素联合止血药物及西咪替丁治疗新生儿先天性消化道畸形术后消化道出血相比，有效率明显提高，并且引流液转阴时间仅为(27.42±6.20) h,24 h血红蛋白下降值为(12.70±2.50) g/L。这可能与乌司他丁显著抑制胃部、胰腺及肠道酶活性，减少相关炎性因子的释放有关。另外，乌司他丁还可以抑制质子泵分泌H+及炎症介质的释放，减弱胃酸及炎症介质对凝血酶的抑制作用，提高凝血效率。同时，该药物还可改善手术刺激引起的免疫功能下降、蛋白代谢异常和肾功能降低，防止手术刺激引起的对内脏器官与细胞的损伤以及改善休克时的循环状态等[14]。虽然乌司他丁也存在恶心、呕吐等不良反应，但多数患者在停药或者调整药物剂量后恢复正常，并不影响治疗效果，并且与单纯使用生长抑素联合止血药物及西咪替丁治疗新生儿先天性消化道畸形术后消化道出血相比差异无统计学意义(P>0.05)。
总之，本研究为进一步采用药物治疗新生儿先天性消化道畸形术后消化道出血提供了一种新的思路。
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CHEN Yong-man，XU Wei-xian，SUN Li-bao，DONG Jin-ming，ZHAO Xiao-bo，ZHOU Wei-li
(DepartmentofPediatricSurgery;MaternalandChildHealthHospitalofTangshan，HebeiProvince，Tangshan063000，China)
[Abstract]ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of ulinastatin combined with somatostatin in the treatment of digestive tract hemorrhage in neonates with digestive tract malformation.MethodsForty-two neonates with digestive tract hemorrhage after digestive tract malformation were selected. They were divided into control group and observation group according to the random number table, each with 21 cases. The control group was treated with somatostatin on the basis of routine hemostasis, and the observation group was treated with routine hemostasis+somatostatin+ulinastatin. The clinical efficacy and adverse reactions of the 2 groups were compared and analyzed.Resultsthe clinical curative effect of observation group than the control group, the total efficiency of treatment was higher than the control group(P<0.05). Observation group of gastrointestinal decompression drainage test of occult blood clearance time was significantly shorter than the control group(P<0.05), 24 h decrease in hemoglobin was significantly lower than the control group(P<0.05). Adverse reactions of the 2 groups had no significant difference in the rate of total body the difference(P>0.05).ConclusionUlinastatin combined with somatostatin in the treatment of digestive tract hemorrhage in neonates with digestive tract hemorrhage has significant curative effect, and has no obvious adverse drug reactions. It is safe and worthy of clinical application
[Key words]gastrointestinal hemorrhage； ulinastatin; somatostatin; infant, newborn
·论著·
[收稿日期]2017-06-22；
[修回日期]2017-08-04
[基金项目]河北省医学科学研究重点课题(20171338)
[作者简介]陈永满(1978-)，女，河北唐山人，河北省唐山市妇幼保健院主治医师，医学学士，从事小儿外科疾病诊治研究。
[中图分类号]R722.152
[文献标志码]A
[文章编号]1007-3205(2017)11-1292-04
(本文编辑：赵丽洁)