表12组一般资料比较
Table1Comparisonofgeneraldatabetweentwogroups(n=45，例数)
张福杰，张文俊*，于登峰
(大连大学附属新华医院结直肠外科，辽宁 大连 116021)
[摘要]目的探究术前短程辅助化疗联合根治性手术治疗结肠癌的临床效果及对CDX2、ING4基因表达的影响。方法选取结肠癌患者90例，随机分为观察组和对照组各45例。对照组采用单纯根治性手术治疗，观察组在手术前应用奥沙利铂、5氟尿嘧啶、亚叶酸钙进行短程冲击化疗。统计2组短期疗效、长期疗效及不良反应发生情况，并对比2组CDX2、ING4表达情况。结果观察组肿瘤切除率和直肠癌保肛率均显著高于对照组(P<0.05)。2组入院时CDX2、ING4基因阳性率差异均无统计学意义(P>0.05)；观察组手术时及术后3个月CDX2、ING4基因阳性率显著高于对照组(P<0.05)；观察组手术后1年和2年的肿瘤复发率显著低于对照组(P<0.05)，但第3年2组的肿瘤复发率差异无统计学意义(P>0.05)。结论在根治性手术前联合短程辅助化疗可有效提高临床效果，调节CDX2、ING4基因表达，并具有一定的安全性。
[关键词]结肠肿瘤；放化疗，辅助；结直肠外科手术
doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2018.01.012
结肠癌是临床上最为常见的恶性肿瘤之一，结肠癌早期无症状，仅感不适、消化不良、大便潜血等。当发现时往往已经处于晚期。晚期结肠癌可因转移、浸润可引起受累器官的改变，严重威胁着患者的健康和生命[1]。肿瘤切除术是根治恶性肿瘤的最常用方法，也是临床上治疗结肠癌的常用方法，但是其治疗有效率依旧不甚理想。术前短程冲击化疗是指在实施切除手术或放疗前进行全身化疗，目的是使肿块缩小、及早杀灭无法检查到的转移癌细胞，以利于后续的治疗[2-3]。原癌基因和抑癌基因调控着肿瘤的发生和发展，细胞受到损伤因素的刺激会导致2种基因表达异常，从而增加癌症进程[4]。生长抑制因子4(inhibitor of growthfamily member 4，ING4)和尾型同源盒转录因子2(caudal type homeobox transcriptionfactor 2，CDX2)是近年来新发现的与结肠癌的发生发展密切相关的2种抑癌基因[5-6]。本研究应用术前短程辅助化疗联合根治性手术治疗结肠癌，分析患者CDX2、ING4基因的表达，旨在判断该种治疗方法的临床效果。
1.1一般资料 选取2012年3月—2013年9于我院接受治疗的结肠癌患者90例，按照随机数字表法分为对照组和观察组各45例。对照组男性25例，女性20例，年龄51～70岁，平均(60.14±2.97)岁，其中结肠癌18例，直肠癌27例；观察组男性25例，女性20例，年龄53～70岁，平均(60.56±2.78)岁，其中结肠癌18例，直肠癌27例。2组性别、年龄、肿瘤分级、肿瘤浸润程度和淋巴结转移等一般资料差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。
本研究经医院伦理委员会批准；患者均签署知情同意书。
表12组一般资料比较
Table1Comparisonofgeneraldatabetweentwogroups(n=45，例数)
1.2纳入标准和排除标准 纳入标准：①年龄≤70岁且具有良好体力的患者；②经病理学检查确诊为结肠癌；③心肺功能良好，血常规、尿常规正常，可接受术前短程冲击化疗和手术治疗；④预计生存期>3年。排除标准：①发现结肠癌有远端转移或淋巴转移的患者；②曾接受过受化疗、放疗或手术治疗的患者；③合并严重心血管以及肝肾疾病的患者；④有精神病史的患者；⑤不能接受术后长期随访的患者。
1.3治疗方法 对照组应用单纯根治性手术治疗。研究组在根治性手术前进行短程冲击性化疗，静脉注射奥沙利铂(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字：H20000337 )100 mg/m2，5氟尿嘧啶(西安海欣制药有限公司，国药准字：H20050511)300 mg/m2，亚叶酸钙(重庆药友制药有限责任公司，国药准字：H20010615)300 mg/m2，每日1次，治疗2 d，均在第3天接受根治性手术治疗。2组手术均由同一组具有多年临床经验的医护人员完成。
1.4观察指标
1.4.1近期疗效 近期疗效指标包括手术切除率和保肛率。在治疗后1个月对所有患者进行CT或MRI检查，若未发现癌细胞病灶则视为该患者手术切除成功。
1.4.2CDX2、ING4基因表达 在入院时、手术中、治疗后3个月采集所有患者的结肠癌细胞，采用免疫组织化学法(两步法)检测CDX2、ING4基因表达，相应的免疫组织化学试剂盒购买于华美生物工程有限公司，严格按照试剂盒说明书操作步骤进行，比较2组CDX2、ING4基因表达的阳性率。阳性率判断：ING4可表达在细胞核和细胞内液中，淡黄色为阴性，棕黄色为阳性；CDX2主要在细胞内液中表达，淡黄色为阴性，棕黄色为阳性。
1.4.3不良反应发生率 在患者接受治疗到出院前，密切观察患者肠梗阻、腹泻以及各种感染等不良反应的发生情况。
1.4.4长期疗效 对患者进行3年的术后随访，应用CT或MRI检测对患者术后的肿瘤复发情况进行记录、对比。
1.5统计学方法 应用SPSS 19.0统计软件分析数据。计量资料比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2.12组近期疗效比较 治疗后1个月后，观察组肿瘤切除率和直肠癌保肛率均显著高于对照组(P<0.05)，见表2。
表22组近期疗效比较
Table2Comparisonofrecentefficacybetweentwogroups(n=45,例数，%)
2.22组CDX2、ING4基因表达比较 2组入院时CDX2、ING4基因表达阳性率差异均无统计学意义(P>0.05)；观察组手术时及治疗后3个月CDX2、ING4表达阳性率均显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。
表32组CDX2、ING4基因表达阳性率比较
Table3ComparisonofpositiveexpressionratesofCDX2andING4genesbetweentwogroups(n=45，例数，%)
2.32组不良反应比较 2组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。
表42组不良反应比较
Table4Comparisonofadversereactionsbetweentwogroups(n=45,例数，%)
2.42组肿瘤复发率比较 观察组第1年和第2年复发率低于对照组(P<0.05)，但第3年2组复发率差异无统计学意义 (P>0.05)，见表5。
表52组第1年、第2年和第3年复发率比较
Table5Comparisonofrecurrenceratesforthefirst,secondandthirdyearsbetweentwogroups(例数，%)
结肠癌的发病率在我国逐年升高，目前已经成为第3大恶性肿瘤。调查研究显示每年约有120万结肠癌新发病例，病死率高达50%[7]。临床上，以手术为主的综合治疗是治疗结肠癌的主要方法[8]。近年来，术前短程冲击化疗联合手术治疗得到越来越多的重视，并且已经在乳腺癌、肺癌、生殖系统恶性肿瘤的临床治疗取得巨大进展。化疗虽然具有较大的不良反应，但是其抑制肿瘤的效果是显著的，根治性手术前进行短程冲击化疗，旨在达到减小瘤体、消灭无法检测出的微小肿瘤的目的，同时又不对机体造成较大损伤，增加根治性治疗的效果。研究表明，在根治性手术前进行短程冲击化疗可有效提高治疗效果，并且短程化疗对身体的不良反应较小，患者在化疗后均可进行正常手术[9]。在根治术手术前进行短程冲击化疗，不但可以缩小瘤体、便于手术，还可以抑制肿瘤活性、降低肿瘤的转移率和复发率、提高切除手术的成功率[10]。本研究结果显示，观察组肿瘤切除率和直肠癌保肛率均显著高于对照组，并且2组不良反应发生率差异无统计学意义。表明在结肠癌切除术前辅助以短程的冲击性化疗可有效提高治疗的近期疗效，并且不会增加不良反应。这与已往的研究结果相类似[11]。
本研究辅助化疗策略为联合使用奥沙利铂、5氟尿嘧啶以及亚叶酸钙，这3种药物均为临床上常用的、具有确切疗效的化疗药物，其中奥沙利铂是临床上常用的细胞毒药物，具有抑制肿瘤增殖的作用，5氟尿嘧啶可抑制DNA的复制，而亚叶酸钙可增加肿瘤细胞对于5氟尿嘧啶的敏感度。ING4隶属于生长抑制因子蛋白家族，在调节细胞的生长周期中起重要作用。ING4可通过激活p53阻止细胞生长，诱导细胞凋亡。ING4还具有抑制肿瘤组织血管生成、增加细胞化疗敏感度的作用。CDX2基因位于人染色体13q12～q13区，在正常组织中具有促进细胞分化的作用，而肿瘤患者的CDX2基因的表达水平显著减低，使肿瘤组织细胞无法分化。有研究表明ING4及CDX2与大肠的发生、发展和转移密切相关[12]。本研究结果显示，2组入院时CDX2、ING4基因阳性率差异无统计学意义，观察组手术时和术后3个月CDX2、ING4基因阳性率显著高于对照组。表明术前短程冲击治疗可有效提高CDX2、ING4基因表达水平，提高根治性手术的成功率。
本研究结果显示，观察组化疗后第1年、第2年肿瘤复发率显著低于对照组，但第3年2组肿瘤复发率差异无统计学意义。这说明术前短程冲击化疗可在2年内帮助患者控制肿瘤的复发率，这可能与术前短程冲击化疗可有效调节患者体内CDX2、ING4基因表达有关，从而有效抑制肿瘤的复发。但是由于患者在治疗后未再应用化疗类药物，使得肿瘤复发。
本研究的样本数量较少，并且不具有地域的广度，只选取了来我院治疗的患者。但本研究严格控制、比较了2组患者的一般资料，并且研究均由同一组医护人员完成，尽可能地降低了对研究结果的影响。
综上所述，术前短程辅助化疗联合根治性手术治疗对结肠癌患者是安全、有效的，能够提高肿瘤切除率和直肠癌患者的保肛率，降低术后 2 年内的肿瘤复发率，而不增加手术并发症。ING4、CDX2基因将来也可能作为评估结肠癌复发转移、判断预后的一个重要指标，或者作为结肠癌的肿瘤标记物，为结肠癌的治疗提供更多的途径与方法。
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ZHANG Fu-jie， ZHANG Wen-jun*， YU Deng-feng
(DepartmentofColorectalSurgery，AffiliatedXinhuaHospitalofDalianUniversity,LiaoningProvince,Dalian116021,China)
[Abstract]ObjectiveTo explore the clinical effect of preoperative short-term adjuvant chemotherapy combined with radical surgery in the treatment of colorectal cancer and its effect on caudal type homeobox transcriptionfactor 2(CDX2) and inhibitor of growthfamily member 4(ING4) expression.MethodsA total of 90 patients with colorectal cancer were selected. They were divided into observation group and control group. The patients in the control group were treated with simple radical surgery, and the observation group was treated with oxaliplatin, pentafluorouracil and leucovorin for short-term impact chemotherapy before operation. The short-term efficacy, long-term efficacy and adverse events were observed in both groups. And the expression of CDX2 and ING4 in the two groups were compared.ResultsThe tumor resection rate and rectal cancer in the observation group were significantly higher than those in the control group(P<0.05). There was no significant difference in the positive rate of CDX2 and ING4 gene between two groups before treatment(P>0.05). The positive rate between two indicators in the observation group was significantly higher than those at the time of operation and 3 months after operation(P<0.05). The positive rate of CDX2 and ING4 expression in the observation group was significantly higher than those in the control group(P<0.05). There was no significant change in the positive rate between two groups(P>0.05). The recurrence rate was significantly lower in the observation group than in the control group at 1 year and 2 years after operation(P<0.05), but there was no significant difference in tumor recurrence rate between two groups(P>0.05).ConclusionThe radical surgery combined with short-term adjuvant chemotherapy can effectively improve the clinical effect, regulate CDX2 and ING4 gene expression, which has a certain safety.
[Key words]colonic neoplasms; chemoradiotherapy, adjuvant； colorectal surgery
[收稿日期]2017-05-08；
[修回日期]2017-06-20
[作者简介]张福杰(1968-)，男，辽宁大连人，大连大学附属新华医院副主任医师，医学硕士，从事结直肠外科疾病诊治研究。
*通讯作者。E-mail:18940950980@163.com
[中图分类号]R735.35
[文献标志码]A
[文章编号]1007-3205(2018)01-0054-04
(本文编辑：许卓文)