·综述·
谷黎丽1,2(综述)，田勇武2，贺 丹1(审校)
(1.河北医科大学第二医院神经内科，河北 石家庄 050000；2.河北省定州市第二医院神经内科，河北 定州 073000)
[关键词]脑梗死；C反应蛋白质；脂蛋白类，LDL
doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2018.01.026
近些年来，我国脑梗死的发病率不断上升。已有研究表明，脑梗死在统计人口死因和病死率的顺序中占第1、2位。脑梗死形成的病因基础主要为动脉粥样硬化，目前公认的动脉粥样硬化有以下几种形成机制:①动脉粥样硬化脂质浸润学说；②损伤-反应学说；③内皮功能学说；④炎症学说(针对破坏机制)；⑤遗传-环境相互作用学说(针对内因和外因)。炎症学说机制是最重要的机制之一；另外，实验室指标血清低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol， LDL-C)水平也与动脉粥样硬化有密切联系。现就超敏C反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)、LDL-C水平与急性脑梗死关系的研究进展综述如下。
脑梗死是指由于脑部血液循环受阻，引起脑血管缺血、缺氧，导致局限性脑组织的缺血坏死或软化，进而产生临床上对应的神经功能缺失表现，动脉粥样硬化因素是发生脑梗死最常见的病因。有研究报道，大量hs-CRP沉积在动脉粥样硬化斑块中，并且可以见到大脑的补体终末反应蛋白沉淀[1]。研究结果显示，在动脉硬化形成过程中，炎性反应扮演着十分关键的角色[2]。动脉粥样硬化性脑梗死的发生机制与炎性反应密切相关，缺血后的炎症导致缺血性脑损伤。急性脑梗死病灶是由缺血中心区及其周围的缺血半暗带组成。缺血中心区和缺血半暗带是一个动态的病理生理过程，随着缺血程度的加重和时间的延长，中心坏死区逐渐扩大，缺血半暗带逐渐缩小。因此，尽早恢复缺血半暗带的血液供应和应用有效的脑保护药物对减少脑卒中的致残率是非常重要的。但这些措施必须在一个特定的时间内进行，这个时间段为治疗黄金时间窗。在这个短暂的治疗时间窗内尽早地进行干预和治疗，可预防缺血半暗带进一步扩大，最大限度地挽救缺血坏死的脑细胞，避免患者病情进一步恶化。随着医疗水平的不断发展，溶栓治疗已经成为脑梗死急性期最有效方法之一，特别是对神经功能缺损严重的患者疗效尤为显著[3-5]。在脑梗死的超早期，给予紧急静脉rt-PA溶栓治疗，开通濒临闭塞的血管，尽量挽救神经功能，可最大程度地降低致残率和病死率。亦可以行动脉介入溶栓治疗，但是溶栓治疗有严格的溶栓时间窗限制，所以该方法并不完全适合作为所有脑梗死患者的诊疗方案。因此，选择一种行之有效的方法进行诊断，及时地对脑梗死急性期患者进行准确的治疗尤为重要。
根据脑梗死不同的病理生理机制进行病因学分型，决定个体化的治疗方案会使患者受益，降低病残率、病死率，提高生活质量。关于脑梗死的分型研究很多，常见的有英国牛津郡社区脑卒中规划(oxfordshire community stroke project,OCSP)分型[6-9]，OCSP分型最重要的一方面是不依赖于辅助检查结果迅速分型，并同时提示闭塞血管和梗死的大小部位。现在多采用1993年美国Adams提出的TOAST分型法[10]进行病因学分型，共分为5个亚型，即大动脉粥样硬化性卒中(large-artery atherosclerosis，LAA)、心源性脑栓塞(cardioembolism，CE)、小动脉闭塞性卒中或腔隙性卒中(small-artery occlusion，SAO)、其他原因明确性脑梗死(acute stroke of other determined etiology，SOE)及不明原因脑梗死(cerebral infarction of unknown origin，SUE)5型。对于急性期脑梗死患者而言，该分型可预测早期复发性卒中及发生内科并发症的概率，有助于制定长期的二级预防方案，有助于缺血性脑血管病的药物治疗及流行病学研究。
2.1LAA 这一类型患者通过颈动脉超声波检查发现颈动脉闭塞或狭窄(狭窄≥动脉横断面的50%)。血管造影或磁共振血管成像(magnetic resonance angiography，MRA)显示颈动脉、大脑前动脉、大脑中动脉、大脑后动脉、椎基底动脉狭窄程度≥50%。其发生是由于动脉粥样硬化所致。患者如出现以下表现，对诊断LAA有重要价值：①病史中曾出现多次短暂性脑缺血发作(transientischemicattack,TIA),多为同一动脉供血区内的多次发作；②出现失语、忽视、运动功能受损症状或有小脑、脑干受损症状；③颈动脉听诊有杂音，脉搏减弱，两侧血压不对称等；④颅脑CT或MRI检查可发现有大脑皮质或小脑损害，脑干病灶直径>1.5 cm，可能为潜在的大动脉粥样硬化所致的缺血性脑卒中；⑤彩色超声波、经颅多普勒超声、MRA或数字减影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)检查可发现相关的颅内或颅外动脉及其分支狭窄程度>50%，或有闭塞；⑥应排除心源性栓塞所致的脑卒中。该类型脑卒中可行内膜剥脱术、支架植入术、颅内外动脉搭桥术及包括抗血小板聚集、他汀类等的药物治疗。
2.2CE 这一类型是指包括多种可以产生心源性栓子的心脏疾病所引起的脑栓塞。①临床表现及影像学表现与LAA相似; ②病史中有多次及多个脑血管供应区的TIA或卒中以及其他部位栓塞;③有引起心源性栓子的原因,至少存在一种心源性疾病。该类型脑卒中可给予低分子肝素积极抗凝治疗。
2.3SAA 患者临床及影像学表现具有以下3项标准之一即可确诊。①有典型的腔隙性梗死的临床表现，影像学检查有与临床症状相对应的卒中病灶的最大直径<1.5 cm；②临床上有非典型的腔隙梗死的症状，但影像学上未发现有相对应的病灶；③临床上具有非典型的腔隙性梗死的表现，而影像学检查后发现有与临床症状相符的<1.5 cm的病灶。该类型脑卒中应给予阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷联合抗血小板聚集等治疗。
2.4SOE SOE临床上较为少见，如感染性、免疫性、非免疫血管病、高凝状态、血液病、遗传性血管病以及吸毒等所致急性脑梗死。这类患者应具备临床、CT或MRI检查显示急性缺血性脑卒中病灶以及病灶的大小及位置。血液病所致者可进行血液学检查，并应排除大、小动脉病变以及心源性所致的卒中。
2.5SUE 这一类型患者经多方检查未能发现其病因。
以上5个病因分类中，LAA、CE以及SAA是临床上常见的类型，应引起高度重视；SOE在临床上比较少见，故在病因分类中应根据患者的具体情况进行个体化的检查。
hs-CRP和LDL-C与动脉粥样硬化性疾病紧密相关，尤其是与急性梗死动脉粥硬化关系的研究成为焦点问题[10-14]。动脉粥样硬化斑块破裂的重要原因是炎性反应的发生。因此，尽早诊断和治疗动脉粥样硬化尤为重要。国外许多研究证实，炎性血清标志物在动脉粥样硬化的发生发展过程中起着极为重要的作用[15-17]。CRP是由巨细胞活化后分泌出的细胞因子刺激肝细胞而快速产生的急性时相反应蛋白，其由细胞因子IL-6所介导，是炎性反应急性期的反应物。在正常情况下，CRP主要是在肝脏合成的一种微量蛋白，存在于血清或血浆中。当多种疾病引起组织损伤时，如感染引起的炎症可激活机体的免疫炎症系统，在发作后4～8 h内CRP水平明显升高至 20～500 mg/L。CRP水平的升高与病理学机制的改变有关，故检测CRP水平为诊断、治疗和炎症反应的监测提供了有价值的参考。但是CRP对低水平的炎性反应不敏感。而血清hs-CRP则可以满足临床检测低浓度的炎性反应[18-19]。已有研究表明，hs-CRP水平是急性期反应物和全身炎症的潜在的标记物，在急性脑梗死的发病过程中，是一个相对较新的血浆标记物[20]。因此，hs-CRP促进动脉粥样硬化性损伤可能是通过激活补体系统和参与泡沫细胞的形成过程进行的。
动脉粥样硬化大多由脂肪代谢紊乱引起，常导致血栓形成、供血障碍等。脂质在动脉粥样硬化斑块中的多少决定是否导致急性脑梗死的发生以及斑块的稳定性程度。而动脉粥样硬化主要因LDL-C被氧化修饰后所致，其发病机制可能有如下几点[21-27]：①LDL-C通过内皮细胞逐步深入到内皮细胞的孔隙，单核细胞缓慢迁入到内膜上；②巨噬细胞的清道夫受体与氧化低密度脂蛋白结合以后再被摄取，演变成为巨噬源性的泡沫细胞；③动脉血管中膜上的血管平滑肌细胞渐渐迁入到内膜中，吞噬脂质成分，进而形成肌源性的泡沫细胞，进一步增生迁移，最终形成纤维帽；④氧化低密度脂蛋白促使巨噬源性的泡沫细胞和肌源性的泡沫细胞逐步坏死、崩解，演变成为糜粥样坏死物，最终形成粥样斑块。动脉壁上沉积的脂类即为动脉粥样硬化，其可使动脉弹性减低、管腔变窄。随着脂质沉积的数目越来越多，动脉粥样硬化的程度日益加剧，管腔弹性变差，血管管径狭窄，最终导致脑梗死形成。
流行病学研究表明，血清hs-CRP水平增高是远期心血管事件(包括心肌梗死、缺血性脑卒中、周围血管疾病、心脏性猝死等)的一个强有力的独立预测因子。CE和LAA的病情相对较重，血清hs-CRP水平明显升高，入院后hs-CRP 水平与脑梗死严重程度密切相关，这些均表明动脉粥样硬化越严重，其炎症反应则相应越强烈[28]。而更高水平的免疫炎症和更高水平的急性期时相蛋白则可导致更为严重的脑细胞死亡。国外曾有研究报道，在因病情严重而最终死亡的脑卒中患者血清中，其平均CRP可高达25.2 mg/L，相比幸存者(3.2 mg/L)而言有重要的临床意义。
在动脉粥样硬化卒中的发病机制中，LDL-C也发挥着重要作用。研究表明，脑梗死的重要危险因素可能是LDL-C发生氧化修饰形成氧化型LDL-C。血清LDL-C水平升高与脑梗死发病成平行关系[29-30]。以往的研究表明，血清LDL-C水平升高与包括急性心肌梗死、急性脑梗死等在内的危重症的病情变化和预后有着紧密的联系[31-32]。血清LDL-C水平会增加颈动脉内膜中层厚度，逐渐使管腔狭窄，最终导致血管闭塞。研究表明，大动脉粥样硬化型脑梗死与LDL-C水平的升高有着紧密的联系[33-38]，因此，hs-CRP和LDL-C水平可作为脑血管事件中可靠的检测指标。
入院时hs-CRP水平明显升高的脑梗死患者预后较差。虽然目前其精确的病理生理学基础病因尚不是很清楚，但可能有以下几点解释[39-40]：①hs-CRP水平升高可能反映了更大程度的脑细胞坏死及更大数量的促炎性细胞因子的活性升高，这些可能会通过几个方面作用机制进而加重脑梗死，如促凝状态、黏附分子高表达等；②入院后的高水平hs-CRP可能表明潜在的不稳定动脉粥样硬化疾病，这个因素的存在对其他疾病而言，如缺血性心脏病等，hs-CRP可能会加重卒中的病情，导致预后不良；③hs-CRP可能增加脑梗死潜在的并发症，如感染等。
在缺血性脑卒患者中，hs-CRP水平与卒中的严重程度相关联，并且可独立预测卒中的不良预后，包括致死率和神经功能障碍等。因此，hs-CRP可以用于评估脑血管疾病的危险因素，尤其是在健康人群中，其可作为检测可疑存在动脉粥样硬化和脑血管疾病情况筛查的一项指标。
在心脑血管疾病中，hs-CRP可以用于预测全身血栓性疾病发生的风险和病死率。hs-CRP可被作为评估的急性脑梗死一个标记物[41]。脑组织发生缺血后，随着脑缺血的程度加重和侧支循环的再灌注，迟发神经元损伤和急性炎症反应可能加重神经功能缺损的程度。实验性卒中的结果表明，若患者有大面积脑梗死，hs-CRP明显增加[42]。因此，对于血清hs-CRP水平高的患者，应加强临床监测和干预，延缓动脉粥样硬化的发展，预防卒中的复发。同时，通过研究脑缺血后炎症反应机制和个体反应性，可提供一种新的治疗急性脑梗死的方法。
综上所述，血清hs-CRP和LDL-C在不同TOAST分型的急性期脑梗死患者中不同程度的升高，可初步判断脑梗死类型，根据不同脑梗死类型进行诊断治疗，同时对脑梗死的预后可作出大致的评估，以尽早进行康复锻炼，减少致残率、致死率，最大限度提高患者的生活质量。
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[收稿日期]2017-09-12；
[修回日期]2017-09-28
[作者简介]谷黎丽(1983-)，河北定州人，河北省定州市第二医院主治医师，医学硕士，从事神经内科疾病诊治研究。
[中图分类号]R743.33
[文献标志码]A
[文章编号]1007-3205(2018)01-0112-05
(本文编辑：许卓文)