赵振宇(综述)，白树堂(审校)
(中南大学湘雅医学院附属海口市人民医院心胸外二科，海南 海口 580000)
[关键词]心脏外科手术;脑利钠肽;肌钙蛋白
doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2018.01.027
在心脏手术前和手术后对患者风险的临床评估对于现代医学来说是一项挑战。欧洲已有相关的患者心脏术后并发症危险程度分级，即EuroSCORE(欧洲评分)[1]。不考虑计算方法，判断心脏术后风险发生率的能力是相当重要的，可以协助医生对心脏术后可能发生的并发症的诊断及治疗作出判断。对于判断即将发生的术后并发症的知识可以帮助增加心脏外科ICU的利用率，如那些被预测将会有术后并发症的患者将会延长在ICU的时间，并且有利于向患者及家属提供关于疾病潜在不良后果的信息。除了复杂的评分系统，心肌标志物可以提供关于心脏术后更有价值的风险预测。尽管肌钙蛋白和脑利钠肽已经被视为心肌梗死和心力衰竭的心肌标志物并均被证明是对心脏术后风险急性预测的指标，但是对于心肌标志物的无知会限制人们对于心肌标志物的应用，导致人们丧失了术后对于心肌标志物释放的最佳时机的监测[2]。现就肌钙蛋白和脑利钠钛在心脏术后患者中可能的用途综述如下。
肌钙蛋白主要贮存在心肌，其中95%贮存在负责收缩的肌原纤维蛋白中，由肌钙蛋白T(cardiac troponin T，cTnT)、肌钙蛋白C(cardiac troponin C，cTnC)和肌钙蛋白I(cardiac troponin I，cTnI) 3种蛋白亚基组成复合体。此外，胞浆内也存在小部分游离肌钙蛋白[3]，当心肌出现不可逆性损伤时，肌钙蛋白就会释放。当心脏局部缺血导致急性心肌梗死时，组织中的肌钙蛋白会下降40%～80%，而外周血肌钙蛋白升高直接体现肌钙蛋白的释放[4]。从坏死的心肌细胞中丢失的肌钙蛋白不会得到补充。目前存在一些争论，即短暂性的心肌局部缺血不伴随心肌细胞死亡会不会导致胞浆成分中的肌钙蛋白释放，尚未被证实。
一般心肌受损4 h后，可以在外周血监测到肌钙蛋白浓度的变化。对于急性心肌梗死，肌钙蛋白浓度升高取决坏死心肌的面积大小以及是否会有血管重建。一般在受损后24～48 h达巅峰，并且可以维持10～14 d[5]。
与肌钙蛋白对比，脑利钠肽并不贮存在于心肌细胞中，而是释放之前才合成的。在接受一定刺激后，脑利钠肽基因会在短时间内表达，这其中刺激因子包括心室壁压力增高、组织缺氧、心肌受损、心律不齐以及心室充盈压力升高等。首先脑利钠肽合成基因在转录和翻译后会形成一个108氨基酸多肽前体即proBNP108。这时proBNP108会被分解成无活性的由76个氨基酸组成的脑利钠肽前体(N-terminalpro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)和有内分泌活性的32个氨基酸组成的脑利钠肽。此二者是等摩尔释放，故在心血管系统疾病的诊断、治疗监测和预后方面有相似的临床应用。但与脑利钠肽相比，NT-proBNP因半衰期长(半衰期为120 min)、心力衰竭时升高幅度大而更有利于临床检测。此外，大量proBNP108释放的决定因素尚未解释清楚。伴随着释放，脑利钠肽会被降解成大量具有生物活性的小片段。而脑利钠肽的作用是促进血管舒张和水钠代谢、改善心室功能、减少心肌纤维化[6]。通常脑利钠肽在心室肌受到牵张或室壁压力增大后几分钟至几小时升高。与肌钙蛋白相比，脑利钠肽可以在没有明显的临床症状下监测到，甚至有可能在手术开始前实现对术后风险的评估[7]。
在心脏外科术后肌钙蛋白普遍升高是公认的[8]，有大量机制研究解释了心脏术后的心肌受损：即术前肌钙蛋白升高很可能持续到手术后。尽管术后损伤常常联系到术中旁路移植，但是心脏手术中造成的心肌受损、不充分的心肌保护、术中除颤和急性后循环血流动力学的不稳定也会造成同样的后果。每一条机制均被支持作为术后肌钙蛋白升高的原因[9]。
并不是每一台心脏手术都伴随着等同程度的肌钙蛋白升高。通常来说，高浓度的肌钙蛋白常见于冠状动脉搭桥术后的患者[10]，这个发现提示心脏术后有意义的肌钙蛋白数值可能与搭桥手术失血量有关。通过1年内对冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting，CABG)后患者随访发现，术后高浓度肌钙蛋白的释放常与死亡及再次手术有关[8]，意味着复杂的冠状动脉搭桥及术中心肌缺血坏死发生死亡的高度危险性。尽管如此，冠状动脉搭桥与术后肌钙蛋白升高的联系并不是绝对的，尤其在冠状动脉粥样硬化患者心脏术后cTnT和cTnI升高被证明有意义的情况下。
术中心肌保护在众多影响cTnT和cTnI浓度的因素中是比较重要的，如在体外循环下进行冠状动脉搭桥的患者是可以预测的，即使没有明显的并发症，因为术中失血造成的心肌损伤，术后均有相当高浓度的肌钙蛋白[11]。更重要的是，非体外循环下CABG术后的肌钙蛋白水平低于体外循环下GABA术后峰值[12]。因此，术中的麻醉方式对于心肌的保护显得格外重要。
在术后脑利钠肽释放的机制目前还不是很清楚，不同的麻醉方式和心肌保护的影响还不得而知。脑利钠肽峰值在体外循环或者非体外循环的冠状动脉搭桥术后看上去没有什么不同(不同于肌钙蛋白，肌钙蛋白在非体外循环组稍低)[13]。但是关于脑利钠肽和NT-proBNP数值对于心脏术后并发症的评估已被认可，包括术前和术后心功能、肾功能、心律失常、血流动力学稳定程度等。
鉴于心脏术后心肌标志物上升原因的多样性，急性心肌梗死患者的肌钙蛋白和心力衰竭患者的脑利钠肽的特异性并不像一般报道的心脏患者群那样强烈。尽管人们一致努力推荐肌钙蛋白术后检测水平升高等同于心脏术后急性心肌梗死的概念(这个测试包括心电图的改变或者血管造影对于旁路移植的诊断)，但是心脏术后心电图Q波的改变和急性左束支传导阻滞与心脏手术中旁路缺失的关联并不是很紧密，并且心电图发生改变时肌钙蛋白浓度并没有明显的升高。而且，很少情况下在心脏手术后进行冠状动脉造影，影像学的检查关于心脏术后心肌梗死并不具有特异性。因此，不可避免地依赖心肌标志物评估术后风险，如果误诊很可能会产生大量的被诊断为急性心肌梗死的患者。关于共识指南所提倡的临界点就变得特别棘手，预测准确率并不是很高。如在一项关于接受CABG的患者研究中，99.4%患者cTnI≥0.01 μg/L和96.6%患者cTnI≥0.15 μg/L(一致同意被推荐的临界点)，通常并没有明显的并发症。用达成共识的cTnI临界点观察冠状动脉搭桥术后患者心肌梗死，具有百分之百的灵敏度，但是只有4.2%的特异度以及非常高的误诊率[14]。
对于监测脑利钠肽来说，情况更为复杂。在一些明显的器质性心脏病患者术前监测脑利钠肽会有略微的提高，评估预测心脏术后风险显然并不好，其对于心力衰竭诊断的特异性是非常低的。心脏术后患者脑利钠肽普遍存在提升，达到1 664 ng/L。尽管如此，当那些病程不复杂的患者脑利钠肽数值接近中位数时(1 597 ng/L)，在其死亡时脑利钠肽有显著的提高(18 584 ng/L)[15]。
因此，一个预期会导致心肌损伤的手术过程，是利用心肌标志物解释的最佳途径，CAGB可能会提高这些心肌标志物重要性，挑战其作为心脏术后用于预测急性心肌梗死和心力衰竭的标志物。但也要认识到不同标记物的阈值，一个可以强力预测不良结果的阈值。
现在可以肯定，心脏术后肌钙蛋白的升高程度对于心脏术后近期的心血管不良事件有很强的预测和指导意义，包括对于心脏术后的不稳定、ICU使用、需要机械通气时间、血管升压剂的需求、休克以及短期和长期病死率均有很大的帮助[16]。当前指南确立了一个非常低的阈值。但是大量研究结果表明，真正的预测术后风险的肌钙蛋白危险点数值其实是相当高的。在一项前瞻性试验中，超过800例CAGB术后患者，其预测不良后果的肌钙蛋白临界值是1.58 μg/L，高于目前支持的上限参考界限将近10倍[17]。更重要的是，cTn值很有意义地预测了早期术后造成死亡的并发症，死亡/心力衰竭以及死亡/心力衰竭/血管升压药的需求[18]。cTnT和cTnI看上去对于经历冠状动脉搭桥术后患者的预测还是有用的，无论是否使用体外循环。
脑利钠肽似乎对于预测心脏术前和术后有相似的预测风险的意义，这些心脏手术包括冠状动脉搭桥、瓣膜置换、主动脉夹层修复、心脏移植、心室重建以及复杂的先天性心脏病修复[19-21]。对于术前脑利钠肽数值的重要性，已经证实BNP与心脏手术手术风险的评估系统的结果高度相关，如EuroSCORE或者Parsonnet评分系统，并且可预测早期的术后并发症，包括死亡[22-23]。通过EuroSCORE评分系统与术前术后的BNP值联合应用，可以预测经心室重建后可能死亡的患者及不良预后[24]。脑利钠肽每升高250 ng/L，会增加3%的死亡危险[18]。与手术后肌钙蛋白的测量一样，大量提升的脑利钠肽对于一系列的心脏术后并发症有很有利的预测价值，包括ICU住院时间的延长、通气需求、心室功能障碍、短期和长期的死亡风险[25-26]。
在认识到多种因素造成心脏术后心肌标志物提高后，不再应该对术后心肌标志物升高感到奇怪，并且心肌标志物升高常常达到了需要入住ICU的危险程度。虽然主要基于以往的经验，但是肌钙蛋白和脑利钠肽上升到入住ICU的危险程度等同于后期肌钙蛋白和脑利钠肽的监测价值可能会影响预后一样。
4.1未来心脏术后心肌标志物检测的应用 除了采用更广泛先进的术后风险评估系统，肌钙蛋白和脑利钠肽在未来终将会有更过合理的应用。与更广泛的可用的非侵入性成像选择如电脑断层扫面血管造影术或杂交手术室比较，升高的肌钙蛋白可能会确保在其冠状动脉旁路移植的通畅性。这种方法对于拯救旁路移植术后早期威胁是有价值的[27-28]。此外，鉴于心肌标志物浓度与心肌保护之间的联系，心肌标志物是具有心脏停搏液剂的价值，就像术中其他形式的心肌保护措施[29-31]。
4.2心脏术后心肌标志物检测的缺陷 尽管肌钙蛋白和脑利钠肽对于心脏手术均有预后意义，但是关于其潜在缺陷也值得评估。心肌标志物在心脏术后释放的生理基础是相当复杂的，详细说明了各种各样的决定心脏术后肌钙蛋白的释放因素，包括肾功能、术中除颤次数以及手术前后和术中的不稳定。因此，尽管有预后意义，但还是要考虑心肌标志物的监测方式，包括所有的与心肌标志物测量相关的临床变量。在数据评估中，肌钙蛋白和脑利钠肽测量的灵敏度对于心脏术后的风险预测明显是很有力的，但是应用肌钙蛋白或者脑利钠肽预测心肌梗死或者心力衰竭，特别是根据心肌梗死指南上被采用的较低的肌钙蛋白临界点预测，特异度会很低。
4.3心肌标志物在心脏术后扮演的的角色 根据现有文献中的数据，测量术前或早期手术后肌钙蛋白和脑利钠肽在心脏手术患者有明确的预后指导意义。目前有相当多的关于肌钙蛋白的数据表明，这些标记的潜在用途似乎是有前途的。
cTnT和cTnI的升高在心脏外科手术后是很普遍的，这种升高是由于多种原因，包括临床症状、术中及术后管理。鉴于多重原因导致心脏手术后肌钙蛋白的升高，以及区域性特殊梗死的罕见，心脏术后最好避免使用cTnT和cTnI仅仅为了诊断术后区域性心肌梗死，谨慎使用以免过度诊断心脏术后急性心肌梗死，在这样的背景下，必须结合临床特征。另一方面，肌钙蛋白浓度是延迟恢复、ICU的利用率以及心脏手术后短期和长期病死率明确的预后指标。用于预测的最佳切入点大幅高于共识指南上临界点，通常在10～15倍正常上限范围。数据表明，患者肌钙蛋白浓度在ICU期间或在18～24 h内低于阈值[32]，可以提供足够的预测信息用于识别那些恢复可能性很低的患者。对于那些患者过多的肌钙蛋白升高，不利结果的可能性更大；建议此类患者仔细评估。在不明原因下病情不稳定的患者，肌钙蛋白升高可能意味着心肌保护作用的缺乏，或一个搭桥意外损害。
脑利钠肽在心脏术前升高证实患者有很高的风险，产生不良预后，这就允许术后的预后讨论计划可以在术前考虑。过高的术后标记物浓度可以证实患者术后并发症高发生率。与肌钙蛋白不同，关于脑利钠钛的研究检测数量还是有限的，因为脑利钠肽临界点对于术后风险的预测作用还没有确定。因此，脑利钠肽被建议当做一组连续的变量(在其值高时要更加谨慎)对待。在那些临床状况不稳定并伴有脑利钠肽升高的患者中，一个对于左心室功能的定向评价，包括超声心动图[33]，将会是必不可少的；尽管还没有证实在心脏术后的患者中，冠状动脉缺血与脑利钠钛支持鉴别诊断心肌保护不足或评价冠状动脉搭桥的缺失有紧密的联系[34]。
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[收稿日期]2017-11-03；
[修回日期]2017-12-01
[作者简介]赵振宇(1990-),男,辽宁大连人,中南大学湘雅医学院附属海口市人民医院医学硕士研究生,从事心胸外科疾病诊治研究。
[中图分类号]R541
[文献标志码]A
[文章编号]1007-3205(2018)01-0116-05
(本文编辑：赵丽洁)