心脏疾病的发病率近年来呈升高趋势，由冠心病导致的心力衰竭、急性心肌梗死甚至猝死等事件亦逐年增多。这就迫切需要一种新的药物用于治疗心脏疾病，以降低心脏术后相关并发症的发生及提高心脏术后远期生存率。随着重组人脑利钠肽(recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP)研究的进一步深入，其逐渐进入了医生们的视野。本研究旨在观察rhBNP对非体外循环冠状动脉搭桥(off-pump coronary artery bypass grafting,OPCABG)患者术后人脑利钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)、肌钙蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)、左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)的影响。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2015年9月—2016年9月于我院接受OPCABG术的患者103例。入选标准：心功能Ⅱ～Ⅳ级(美国纽约心脏学会心功能分级)患者；左心室内径40～55 mm患者；冠状动脉造影显示冠心病、冠状动脉2支或3支病变需单纯行OPCABG患者。排除标准：冠状动脉造影提示冠状动脉单支病变患者；LVEF<40%患者；急症搭桥患者；肺通气功能检查诊断重度慢性阻塞性肺病患者；围手术期发生严重细菌或病毒性感染且72 h内不能得到有效控制患者；心源性休克及低血压倾向(收缩压<90 mmHg)的患者；并发甲状腺功能亢进患者；并发急慢性肝肾功能不全患者；对rhBNP及其成分过敏患者；参与其他临床试验者。将103例患者用随机数字表格法分为rhBNP组和对照组，其中rhBNP组52例、对照组51例，因2组各有1例术中改为体外循环下冠状动脉搭桥而终止研究，实际参加本研究例数：rhBNP组51例、对照组50例。rhBNP组男性29例，女性21例，年龄45～77岁，平均(62±7)岁，吸烟39例，血脂异常29例，糖尿病8例，高血压24例；对照组男性31例，女性19例，年龄45～77岁，平均(64±9)岁，吸烟40例，血脂异常30例，糖尿病9例，高血压27例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
本研究经过医院伦理委员会批准。
1.2 手术方法 2组参与手术操作人员及过程均相同。对照组常规行OPCABG术后带气管插管送ICU给予常规治疗(术中及术后应用多巴胺、硝酸甘油4 mL/h以内，血压维持在120～100/80～60 mmHg)。rhBNP组常规行OPCABG术后带气管插管送ICU常规治疗基础上，静脉泵入rhBNP(成都诺迪康生物制药有限公司生产)，先以1.5 μg/kg的负荷量静脉滴注，后以0.007 5 μg·kg-1·min-1的维持量持续静脉泵入72 h。2组均在静吸复合麻醉气管插管下完成手术；均常规于左侧桡动脉放置动脉留置针以直接监测血压，于右侧锁骨下静脉放置三腔Arrow静脉留置管。所有患者均常规给予消毒铺单后行胸部正中切口，按照皮肤→皮下→肌肉→骨膜的顺序依次切开，胸骨锯纵行由上至下劈开胸骨，应用电刀及骨蜡充分止血后游离左侧胸廓内动脉(由第4或5肋开始游离，向上游离至第1肋，向下游离至剑突)，同时取材大隐静脉(采取全开放方式)，左侧胸廓内动脉远端离断后切开、悬吊心包并嘱麻醉师静脉应用肝素钠(1 mg/kg)，左侧胸廓内动脉远端结扎止血。使用北京航天卡迪HK系列心脏稳定器固定靶血管，常规冠状动脉腔内放置分流栓，以7-0或8-0 Prolence线连续缝合进行端侧、端端吻合，通常先行左侧胸廓内动脉与左前降支进行端侧吻合，然后根据造影结果判定靶血管，后行升主动脉-大隐静脉端侧吻合，再依次序贯吻合对角支、回旋系统及右冠系统；主动脉近端吻合均使用吻合辅助器械(Anastomosis Assist Device)，以6-0 Prolence线连续缝合吻合口。术中对全部桥血管进行流量测定，以确保每根血管桥流量满意。
1.3 血清心功能标志物测定 分别于术前、术后即刻(用药前)、术后24 h、术后48 h、术后7 d抽取静脉血，取血样3 mL，抽血后30 min内在4 ℃ 3 000 r/min离心机中离心10 min，取上清液并于20 min内进行检测并记录。cTnI采用化学发光法经Axsym自动免疫分析系统测定(cTnI正常参考值为<0.4 μg/L)。BNP用Abbott公司推出的BNP试剂采用双单克隆抗体、微粒子酶免疫法在Axsym仪上测定(BNP正常参考值为<100 ng/L)。
1.4 LVEF测定 于术前、术后即刻(用药前)、术后24 h、术后48 h、术后7 d由同一心脏超声科医生用同一台机器行心脏彩色多普勒超声心动图检查并记录LVEF。
1.5 统计学方法 应用SPSS 11.0统计软件进行数据处理。计量资料比较分别采用成组设计的t检验和重复测量的方差分析；计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 2组桥血管情况比较 2组桥血管情况差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。
术后本研究未出现死亡病例。
2.2 2组cTnI和BNP比较 2组cTnI和BNP均呈先升高再降低的趋势，cTnI于术后24 h达峰值，BNP于术后48 h达峰值，rhBNP组变化幅度小于对照组，其组间、时点间、组间·时点间交互作用差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。
表1 2组桥血管情况比较
Table 1 Comparison of bridge blood vessels in the two groups
表2 2组cTnI和BNP比较
Table 2 Comparison of cTnI and BNP in the two groups
2.3 2组LVEF比较 2组LVEF均呈先降低后升高的趋势，术后48 h达最低值，rhBNP组高于对照组，其组间、时点间、组间·时点间交互作用差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。
表3 2组LVEF比较
Table 3 Comparison of LVEF in the two groups
2.4 2组住院期间心血管事件发生情况比较 2组住院期间心血管事件发生情况差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。
表4 2组住院期间心血管事件发生情况比较
Table 4 Comparison of the incidence of cardiovascular events in the two groups (例数，%)
3 讨 论
OPCABG相对于传统的冠状动脉搭桥术能大大减少因体外循环给人体造成的全身炎症反应、血液有型成分破坏等并发症，能缩短手术时间、重症监护时间、住院时间以及减少患者的医疗费用，更重要的是能减少因心脏停跳所致心肌缺血/再灌注引起的一系列不良影响，特别是对伴有慢性肝肾功能不全、脑血管疾病、代谢性疾病、高龄患者具有更大的益处，故在临床上已成为外科治疗冠心病的主要方式。但是OPCABG也有一定的局限性，相关研究已证实，即便是OPCABG，心肌缺血/再灌注损伤(即心肌顿抑)也难以避免[1]。心肌顿抑是指心肌在短时间内缺血尚不能造成心肌坏死，但再灌注后恢复正常或接近正常血流后其功能障碍却需数小时、数天或数周才能完全恢复，其实质是心肌的可逆性损伤的延迟恢复[2]。
近年来，对于缺血性心肌病的治疗逐渐成为国内外研究者关注的热点。rhBNP逐渐进入医生们的视野。rhBNP是通过重组DNA技术用大肠杆菌得到的，其无论在一级结构、二级结构甚至三级结构均与BNP是相同的，故其生物学活性与BNP也是一样的。BNP归属于钠尿肽家族，是在猪脑内提取分离出来的一种肽类有机化合物，其具有利尿利钠作用，后经研究，该肽主要是由心室肌分泌的100多个氨基酸通过脱水缩合及裂解而最终形成的由32个氨基酸合成的多肽类激素，心房也少量分泌。BNP通过与其特异性受体结合而发挥作用，人类BNP的t1/2约为20 min，主要由机体产生的胞吞、酶促等反应代谢，少量由肾脏代谢，BNP升高主要是由于影响心室肌代谢(如心肌缺血、容量负荷过多致室壁压力及张力的改变)而引起。相关研究表明BNP浓度高低与心室功能呈正相关[3]。另有研究证实，行不停跳冠状动脉搭桥术患者的BNP在术后第1天开始升高，在术后第3天达到高峰并开始出现下降的倾向，术后第7天开始出现明显下降，但仍高于正常水平[4]。中国慢性心力衰竭治疗指南中亦推荐应用BNP或NT-proBNP监测评价心力衰竭的治疗效果，但NT-proBNP相对于BNP受其他因素(年龄、体质量指数、心房及心室大小等)影响较多[5]，其生理作用有许多，主要为通过促进细胞内环磷酸鸟苷的浓度和对平滑肌细胞的舒张作用扩张血管，通过拮抗内皮素、去甲肾上腺素及醛固酮等神经体液的作用及进一步扩张肾的动脉[6]，增加肾的灌注量，提高肾的滤过率，进而产生利尿利钠、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮(renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAAS)系统活性以及抗相关细胞增殖等作用[7-8]。因此，rhBNP通过减轻心脏前后负荷，使心排量增加以及提高肾的灌注量起到改善心功能的作用，国内急性心力衰竭指南已将其列为推荐用药[9]。
在心功能生化标志物中，除BNP能较好地反映心功能，cTnI因其出现早、特异性高、心肌无损伤时血液中含量很低且具有较宽的诊断窗亦成为诊断及判断冠心病预后的良好指标。心肌cTnI是由3个亚单位，即cTnC、cTnI、cTnT组成的复合物，cTnC是cTnI的Ca2+结合亚基，cTnI是肌原纤维ATP酶的抑制性亚基，cTnT是原肌球蛋白的结合亚基，3个亚基结合后与原肌球蛋白一起构成Tm-Tn复合体，调节肌肉运动。在心肌细胞完整的情况下不表达cTnI，当心肌缺血损伤时，心肌cTnI复合物释放到血液中。心肌cTnI是心脏特有的组织成分，其释放入血液循环是心肌细胞损伤的高度敏感和高度特异的指标[10]。
本研究结果表明：①rhBNP可通过与血管相关细胞内的鸟苷酸环化酶偶联的受体结合，进而促进细胞内的环磷酸鸟苷的含量增加及血管平滑肌的舒张，环磷酸鸟苷也可经过一系列反应使血管平滑肌舒张，冠状动脉搭桥术后，心脏受到缺血/再灌注损伤，心功能受到一定的损伤，通过使血管舒张、减轻心脏前后负荷，心脏得到较好的休息；②rhBNP可通过抑制RAAS系统，使肾素、血管紧张素、醛固酮等神经内分泌激素分泌减少，产生利尿作用，还通过抑制垂体后叶素、交感神经的保钠保水作用，使循环容量减少，降低了心脏前负荷，心功能进一步得到恢复，而传统的强心药物没有抑制过度激活交感神经、RAAS系统的作用，对心室重构的逆转亦没有明显的益处[11]；③心脏接受OPCABG术后出现较重的心功能不全，在一定程度内，BNP 的含量是与心室张力成正比的，血清BNP的出现能够代偿这些变化，改善心脏的应激状态[12]，随着病情发展，内源性BNP被动地随之升高以减轻心脏负担，心脏搭桥术后适当积极地给予外源性rhBNP，能够进一步改善心脏功能和更大程度上减缓心脏功能的恶化，反映在血清BNP的数值上亦能说明rhBNP能够改善搭桥术后患者的心功能；④搭桥患者术后血清cTnI含量上升，可能是受到缺血/再灌注损伤和(或)竞争血流的影响导致心肌轻微的暂时的缺血缺氧，术后应用rhBNP可减轻心脏前后负荷，使心肌做功、耗氧减少[13]，同时，rhBNP因能扩张全身动静脉，亦能扩张冠状动脉血管，使心肌得到较多养分的供应。
本研究2组患者住院期间心血管事件差异无统计学意义(P>0.05)，且在应用rhBNP的过程中未出现电解质紊乱、肾功能损害、心律失常等与之相关的不良反应，表明使用rhBNP是安全、有效的[14-16]。但由于本研究病例数较少，对于该药物在OPCABG患者中的安全性评价，仍需要开展大规模的临床试验以获得更多的资料。
综上所述，OPCABG术后应用rhBNP可明显改善患者的心功能，减少BNP、cTnI的释放；OPCABG术后应用rhBNP安全、可靠。
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