乳腺癌是一种与多种因素相关的女性最常见的恶性肿瘤之一[1]。糖尿病是一种由遗传或环境因素导致的胰岛素分泌缺陷或胰岛素作用障碍而引起的以高血糖为特征的代谢性疾病[1]。动物实验和流行病学调查显示糖尿病是乳腺癌的危险因素之一[2]，乳腺癌患者中约有20%的人群同时患有糖尿病，且以2型糖尿病为主[3]。本研究对合并2型糖尿病的乳腺癌患者临床病理特征进行分析，旨在为此类患者的个体化精准治疗提供依据理论。
1 资料与方法
1.1 一般资料 收集2015年1—12月河北省唐山市人民医院收治的女性乳腺癌患者。选取合并2型糖尿病的乳腺癌患者59例作为观察组，年龄41～62岁，平均(52.31±5.03)岁；选取无糖尿病的乳腺癌患者59例作为对照组，年龄42～61岁，年龄(51.59±5.58)岁。2组年龄和绝经期差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。
1.2 纳入和排除标准 乳腺癌纳入标准：患者均经手术或穿刺组织病理学诊断，其中浸润性导管癌91例，浸润性小叶癌9例，导管内原位癌12例，髓样癌2例，黏液性癌4例。乳腺癌排除标准：①复发型及未坚持规范治疗的乳腺癌患者；②病历不完整的乳腺癌患者。糖尿病纳入标准：①既往被诊断为2型糖尿病患者；②空腹静脉血糖为7.0 mmol/L者；③葡萄糖耐量试验2 h血糖≥11.1 mmol/L者，病历最终诊断为糖尿病者。糖尿病排除标准：①1型糖尿病、糖耐量异常但未确诊糖尿病者；②合并其他代谢类疾病者；③病历不完整的糖尿病患者。
1.3 研究方法 自我院病案科查阅病历，根据首页ICD-10编码，输入乳腺恶性肿瘤，时间为2015年1月1日—12月31日，筛选病例，按照病案号索引查阅病历，整理患者资料，包括姓名、年龄、身高、体质量、绝经状态、肿瘤类型、肿瘤大小、淋巴结转移情况、镜下肿瘤浸润程度、主要免疫组织化学指标[包括雌激素受体(estrogen receptor，ER)，孕激素受体(progesterone receptor，PR),人表皮生长因子(human epidermal growth factor-2，HER-2)]等。
1.4 统计学方法 应用SPSS 17.0统计软件分析数据。计量资料比较采用独立样本的t检验；计数资料比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 2组发病时绝经状态比较 观察组较对照组发病时绝经者比例更大[59.3%(35/59)vs39.0%(23/59)]，差异有统计学意义(χ2=4.883，P<0.05)。
2.2 2组肿瘤大小、淋巴结转移和浸润程度比较 2组间原发肿瘤大小差异无统计学意义(P>0.05)；观察组较对照组淋巴结转移数多、肿瘤浸润程度高，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。
表1 2组原发肿瘤大小、淋巴结转移及浸润程度比较 (n=59，例数，%)
2.3 2组免疫组织化学指标表达比较 观察组ER阳性表达率低于对照组、HER-2阳性表达率高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；2组PR阳性表达率差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。
表2 2组免疫组织化学指标表达比较 (n=59，例数，%)
3 讨 论
糖尿病是一种慢性代谢障碍疾病，其发病率在我国居于首位[4-5]，肿瘤也是一种慢性疾病，正日益威胁着人们的健康，两者共同的特点是日益增高的发病率和病死率[6-7]。在女性肿瘤中乳腺癌的发病占首位，糖尿病与乳腺癌是关乎人类健康尤其是女性健康的2种常见疾病。研究两者之间是否具有相同的发病因素及两者之间是否存在关联，意义重大。有研究已经证实2型糖尿病是乳腺癌的高危因素[7-9]，2型糖尿病与乳腺癌有密切联系[9-12]，年龄、性别、肥胖、高糖、高脂肪、低纤维素饮食和缺乏体力活动等不良生活方式均与两者的发病密切相关[13-16]。国外一项回顾性队列研究统计分析了1994—2002年2 200万名绝经期妇女，糖尿病组乳腺癌发病率为2.97/1 000，非糖尿病组乳癌发病率为2.75/1 000，排除年龄、收入等混杂因素，该研究发现糖尿病是乳腺癌发病的危险因素[14]。2型糖尿病代谢异常，内分泌失衡，免疫功能紊乱，增加了乳腺癌的风险[15]。脂肪组织功能障碍引起肥胖导致的炎症被认为是肥胖和癌症之间的一个重要环节[3]。炎症诱导自由基的增加，并随后促进氧化应激，这可能会创建一个微环境有利于肥胖者向肿瘤发展。氧化应激也被提出作为肥胖和糖尿病之间的联系[17]。因此，与肥胖相关的氧化应激可能是乳腺癌细胞恶性转化与肥胖和糖尿病相关的直接原因。推测糖尿病患者患乳腺癌的风险和预后的机制可能与肥胖对乳腺癌风险的贡献一样[17]。
尽管有丰富的相关流行病学证明糖尿病增加患乳腺癌的风险，但没有明确的证据证实糖尿病是影响乳腺癌预后的因素[18]。本研究回顾性分析了糖尿病对乳腺癌发病及预后的影响。结果显示患有2型糖尿病的乳腺癌患者绝经后患者比例更大，提示糖尿病对乳腺癌的发生具有促进作用；同时伴有糖尿病的乳腺癌患者，乳腺原发灶肿瘤更大、腋窝淋巴结转移个数更多、浸润转移发生率更高[19]。Michels等[20]通过随访发现2型糖尿病患者患乳腺癌的风险比与非糖尿病患者高17%，且绝经后的女性尤为明显。一项针对绝经后女性的研究结果也显示高胰岛素血症和胰岛素抵抗是乳腺癌发生的一个独立危险因素，三酰甘油、血糖、体质量指数升高等因素均可能通过胰岛素抵抗、雌激素及其受体调节、氧化应激等方式调节乳腺组织的增生及分化，从而促进乳腺癌的发生、发展、侵袭、转移[21]。还有研究提示高血糖可能增加乳腺癌的复发风险[3]。
糖尿病患者由于存在胰岛素抵抗，导致高胰岛素血症，近年来的多项前瞻性研究也显示升高的胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors，IGF)水平可以增加乳腺癌风险[22-23]。另外，胰岛素能够上调血管内皮生长因子(vascular endothrlial growth factor,VEGF)的表达，同时能够导致IGF-1水平升高。IGF-1具有促进肿瘤细胞浸润、转移的作用[1]。绝经后妇女IGF-I水平升高，增加乳腺癌风险[1]。提示评价IGF信号通路及其下游效应可评估乳腺癌预后。国外相关研究也显示糖尿病与乳腺癌患者病情严重程度相关。这可能因为： 2型糖尿病患者在糖代谢过程中，产生了大量超氧阴离子等活性氧簇，使肿瘤细胞抗氧化物酶的表达水平降低，加重了细胞的应激反应，从而对DNA及酶的合成造成干扰，诱发癌变，加重了患乳腺癌的风险；同时活性氧簇可以作为信号分子增加肿瘤内VEGF的表达而促进微血管形成；还可以增加基质蛋白酶以及尿激酶纤溶酶原激活因子的表达，容易造成细胞基底膜的分解，促进肿瘤转移[24-25]；另外，2型糖尿病主要的症状是高血糖，高糖易于使体内的蛋白质发生非酶化的糖化，这种糖化的结构可以促进某些细胞因子和生长因子等的产生，刺激肿瘤细胞的生长[26]。
此外，本研究还分析了糖尿病与非糖尿病的乳腺癌患者癌组织ER、PR、HER-2表达情况。结果显示患有糖尿病的乳腺癌患者ER的表达更趋于低表达，HER-2更趋于高表达，ER、HER-2是乳腺癌的独立预后因子，当正常乳腺上皮细胞ER缺失，肿瘤生长增殖就不受调控，肿瘤分化程度趋向更低，患者的预后也较差。HER-2与ER、PR呈负相关[27]，HER-2过表达提示分子分型更趋于恶性，患者预后更差。而PR作为判断预后指标的作用尚不明了，一部分证据支持、一部分证据反对，与ER不同，PR阳性更多见于年轻或绝经前妇女，可能是由于更多的雌激素刺激的结果。PR目前仍是一个较弱的预后因子。本研究结果显示观察组中ER阳性表达率更低、HER-2表达阳性率更高。表明2型糖尿病可能是乳腺癌一个潜在预后不良的因素。
回顾性研究具有一定局限性，有必要通过前瞻性研究或更多的实验室证据来明确2型糖尿病对乳腺癌患者预后的影响，以便为合并2型糖尿病的乳腺癌患者提供更科学、更合理的治疗方案。本研究结果对乳腺癌的随诊监控及治疗具有指导性[28]。
综上所述，糖尿病可能是影响乳腺癌发生发展及预后的危险因素之一，糖尿病增加乳腺癌的发病和总死亡风险，在绝经后期妇女中尤为显著。高血糖可能通过增加乳腺癌细胞的增殖和迁移来影响乳腺癌患者的预后，在患有2型糖尿病的乳腺癌患者治疗中应注意对其血糖的控制[29]。应增加患有2型糖尿病的乳腺癌患者术后随访次数并及时监测血糖控制情况[30-31]。但血糖是否可以作为一个独立危险因子评估乳腺癌等恶性肿瘤的预后仍需要进一步研究证实。希望通过更多的医学研究减少糖尿病和乳腺癌的发生，改善糖尿病合并乳腺癌患者的预后。
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