脑啡肽酶抑制剂在心血管疾病中的最新研究进展

心力衰竭是21世纪面临的重大的公共卫生问题和研究热点。神经-体液因素的激活在心力衰竭的病理生理发展过程中起着主要作用，其中肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone,RAAS)激活导致的心室重塑是心力衰竭发生发展的重要机制之一。针对这一机制，近几十年来研发出了不少相关药物，包括血管紧张素转化酶抑制剂(angiotension converting enzyme inhibitors,ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blockers,ARB)、醛固酮受体拮抗剂(aldosterone receptor antagonists,ARA)，这些药物是治疗心力衰竭的基石。但治疗心力衰竭药物的研制并无突破性的进展，在控制心力衰竭患者症状方面并不是太理想，研究者仍在不断地探索及研制新型药物。伴随着PARADIGM-HF实验发布的血管紧张素受体——脑啡肽酶抑制剂(anigiotensin receptor-neprilysin inhibitor,ARNI)类新药LCZ696，治疗心力衰竭的药物研究即进入一个新阶段，它将是治疗心力衰竭及高血压病的一个革命性的进展，现就这一最新进展综述如下。

1 LCZ696研制的基础

1.1 RAAS抑制剂 心力衰竭时机体会代偿性的引起RAAS的激活，RAAS的长期慢性激活对心室重塑起重要作用。基于其作用机制，RAAS抑制剂对逆转心室重构也起到重要的作用。相继被研制出来的该类药物包括ACEI、ARB、ARA，这些药物已被心力衰竭治疗指南所推荐，是心力衰竭的基础治疗。但是，后期大量资料分析表明，对于射血分数未受损的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)患者，RAAS所带来的益处并不是很明显，虽然能降低其再住院的风险，但对心血管或全因病死率并没有明显改善[1]。

1.2 钠尿肽 心脏还有另外一种机制可抵消因心力衰竭而引起的失代偿慢性激活系统，即钠尿肽系统(natriuretic peptide systems,NPs)。NPs在维持心血管系统内在平衡方面起着至关重要的作用。心房钠尿肽(atrial natriuretic peptide,ANP)和脑钠尿肽(brain natriuretic peptide,BNP)有着相似的生理学作用，包括利钠、利尿及扩张血管，以及通过减少儿茶酚胺分泌抑制交感神经系统活性和减少肾素分泌抑制RAAS激活。C型钠尿肽(C-type natriuretic peptide,CNP)是由心、肾、肺及血管内皮在压力增加时释放的肽类，CNP也有微量的利尿作用，但是其主要作用是扩张血管及抑制心血管纤维细胞的增生[2]，故可起到抑制心室重塑的作用。D型钠尿肽(D-type natriuretic peptide,DNP)也是与心力衰竭相关的肽类，但其生理机制及意义方面人们了解的还不是很多。这些肽类主要是通过细胞膜上的受体介导发挥作用，与受体结合，激活鸟苷酸环化酶，促进细胞内的鸟苷酸三磷腺苷生成环磷酸鸟苷(cyclic guanosinc monophosphate,cGMP)，cGMP作为第二信使可传递NP的信息，从而发挥相应的生理学作用[3]。当机体发生心力衰竭时循环内NPs就会相应的增加，通过上述机制发挥作用，抑制心力衰竭的进展及心室重塑。李浩等[4]研究重组人脑利钠肽(recombinant human brain natriuretic peptide,rhBNP)用于治疗缺血性心肌病急性心力衰竭患者，结果显示rhBNP治疗后的患者左室舒张末期内径减小、左心室射血分数提高、临床疗效及生活质量明显改善。Nesiritide作为rhBNP的代表药，因可改善急性心力衰竭患者肺动脉楔压及呼吸困难，已被批准用于急性心力衰竭患者。但是，一些小的研究发现，与安慰剂相比，Nesiritide可能与肾功能恶化有关。ASCEND-HF作为探讨rhBNP用于急性失代偿性心力衰竭的一项最大规模的研究，其结果证实Nesiritide并不会引起肾功能的进一步恶化，但对于急性心力衰竭患者的心因性死亡、因心力衰竭引起的再住院、呼吸困难并无明显改善，并且会导致低血压发生率的增加[5]。后期的ROSE-AHF研究发现，在急性充血性心力衰竭及中、重度肾功能异常的患者中，低剂量的Nesiritide与单独使用利尿剂相比，并没有明显改善患者的肾功能及减轻充血[6]。

NPs的主要降解途径是通过细胞膜上的脑啡肽酶(neprilysin,NEP)进行水解失活，从而失去NPs抑制心力衰竭的进展及心室重塑的生理学作用。NEP是一种广泛表达的中性内肽酶，尤以肾脏表达为多。通过抑制NPs的降解、延长NPs生物学活性的原理，从而研制出了ARNI。但临床研究发现，单独的ARNI用于心力衰竭时其生理学作用并不是很明显。

1.3 ARNI 奥马曲拉是ARNI的早期代表药。奥马曲拉能同时抑制NEP及ACE，能增加体内NP类物质带来的益处，同时抑制RAAS系统激活。起初在人们看来，这一血管活性肽酶抑制剂有较好的发展前景。早期的临床研究以慢性心力衰竭患者为观察对象，结果证明，与对照组相比，其综合死因、因心力衰竭而再住院率有所降低及美国纽约心脏病协会(New York Heart Association,NYHA )分级也有所改善。但后期一些大规模的试验包括OVERTURE[7]及OCTAVE[8]均不支持上述结论。OVERTURE研究入选了5 770位NYHA分级为Ⅱ～Ⅳ级的心力衰竭患者，结果发现奥马曲拉组虽然能降低心力衰竭患者死亡及再住院治疗的风险，但与依那普利组相比，在降低原发性临床事件的风险方面并没有明显的优越性[7]。OCTAVE研究入选了25 302位高血压患者，结果发现奥马曲拉降压效果确实优于依那普利组，但奥马曲拉引起的血管性水肿较依那普利明显[8]。同时，奥马曲拉的口服利用度低[9]。故该药物被拒绝批准上市。

2 LCZ696的分子基础及临床应用

2.1 LCZ696的分子基础 在对NEP及RAAS双重抑制剂认识之后，研究者坚持尝试着挖掘血管性水肿与奥马曲拉的关系。从安全角度出发，将RAAS类中的ACEI换为ARB，没有了对ACE的抑制，循环中的P物质及缓激肽不再累积，引起的潜在危害如血管性水肿或干咳即会相对降低。首个被成功研制的血管紧张素受体——ARNI类药物是LCZ696。LCZ696是由具有NEP抑制的前体物质AHU377联合缬沙坦按1∶1摩尔组成的物质[10]。其作用机制是通过抑制血管紧张素Ⅱ受体和NEP双重系统[11]，从而达到治疗疾病的目的，为治疗心力衰竭等心血管疾病药物研制的一个主要方向[12]。

2.2 LCZ696的基础研究及临床应用

2.2.1 LCZ696的实验研究 研究表明，LCZ696能够抑制心肌纤维化及心肌肥大，在减弱或逆转心肌梗死后心室重塑、心功能紊乱方面有重要的作用[13]。von Lueder等[13]制备成年SD大鼠心肌梗死模型，心肌梗死后1周，将SD大鼠随机分为LCZ696组及对照组，2组大鼠分别给予LCZ696及载体治疗4周，大鼠心肌梗死后第5周，与对照组相比，LCZ696组左心室舒张末期内径较小、左心室射血分数升高、心脏重量减轻、心肌纤维明显降低。表明LCZ696可通过抑制心脏纤维化及心脏肥大改善心肌梗死后心脏重塑及功能障碍。Bai等[14]用LCZ696及缬沙坦预处理小鼠，然后诱发小鼠大脑中动脉闭塞引起脑缺血，与缬沙坦组相比，LCZ696组小鼠脑缺血面积较小，缬沙坦组及LCZ696组血清肾素及血管紧张素Ⅱ浓度均升高，但LCZ696组血清ANP水平有明显的增加。Suematsu等[15]通过制备糖尿病小鼠心肌缺血/再灌注损伤模型，发现与缬沙坦组比较，LCZ696组左心室射血分数明显改善，心肌纤维化、心脏内转化生长因子β及ANP明显减少。以上结果表明LCZ696与ARB相比，有明显的优越性。Xia等[16]通过动物实验证明，LCZ696对多柔比星这一抗肿瘤药诱导的心脏功能障碍有保护作用。这一结论可能推广LCZ696在临床中的应用，并解决多柔比星抗肿瘤时引起心脏毒性而受到的临床限制。近期还有研究发现，ARNI与ARB相比引起低血压的情况相似，但ARNI治疗组心脏重量增加并不明显，蛋白尿及局灶性节段性肾小球硬化情况也较少[17]。大量的临床前实验验证了LCZ696的疗效及其安全性，促进了其在临床中的应用。

2.2.2 LCZ696治疗心力衰竭 PARAMOUNT研究是评估LCZ696对心力衰竭患者疗效的Ⅱ期临床试验。研究对象为301例有心力衰竭症状的患者，入选标准为NYHA分级为Ⅱ～Ⅳ级、左心室射血分数≥45%、N末端脑钠肽前体(NT-pro brain natriuretic peptide,NT-proBNP)>400 ng/L的患者。研究分组：LCZ696(200 mg,2次/d)为治疗组，缬沙坦(160 mg,2次/d )为对照组。治疗12周后进行随访，发现LCZ696组NT-proBNP明显下降，且此NT-proBNP水平一直持续到36周，而缬沙坦组NT-proBNP水平下降并不明显，但到36周时下降的较为明显。治疗36周时，2组NT-proBNP总下降率差异无统计学意义。此外，在后期的随访中还发现，LCZ696组NYHA分级及左心房内径均较前明显改善。研究还发现，与缬沙坦组相比，LCZ696组在治疗12周、36周时血压均明显下降；治疗36周后，LCZ696对肾功能有较好的保护作用；最为重要的是2组之间的不良反应无明显差异[18-20]。

近期发布的PARADIGM-HF是有突破性的治疗心力衰竭的Ⅲ期临床研究，研究对象为来自47个国家和地区的8 442例心力衰竭患者，心功能≥Ⅱ级，左心室射血分数≤40%，随机分为LCZ696组(200 mg,2次/d)及依那普利组(10 mg,2次/d)。研究的终点指标主要为因心血管疾病导致的死亡或因心力衰竭引起的再住院。因LCZ696治疗组获得压倒性的益处，该研究在随访中期就提前结束了。研究结束时综合分析发现，与依那普利组相比，LCZ696使心力衰竭再住院率降低了21%，心力衰竭症状明显改善，同时活动限度也有所改善。表明LCZ696在降低心力衰竭再住院率及心力衰竭症状方面较ACEI类药物有明显的优越性。LCZ696组引起的肾损害、高血钾及咳嗽较依那普利组低，症状性低血压及血管性水肿虽较依那普利组高但差异不明显[21]。

PARAGON-HF研究LCZ696与缬沙坦在HFpEF患者中的疗效及安全性。入选患者标准：左心室射血分数≥45%、NYHA分级为Ⅱ～Ⅳ级、钠尿肽水平升高、有心脏结构受损证据的患者，随机分为LCZ696组(100 mg,2次/d)及缬沙坦组(80 mg,2次/d)。主要终点事件为心因性死亡及因心力衰竭再住院。发现LCZ696能明显减少患者NPs及左心房体积，其在HFpEF患者中的安全性及耐受性仍在研究中[22]。目前，在日本正在实施一项PARALLEL-HF研究，其目的是评估与依那普利相比，LCZ696对日本人群中的射血分数损伤型的心力衰竭(heart failure and a reduced ejection fraction,HFrEF)患者的疗效及安全性[23]。期待这项研究早日出炉，为LCZ696的安全性及疗效提供进一步的证据。

最近，有不少学者对LCZ696的安全性及药效进行分析。Bohm等[24]在PARADTGM-HF研究中发现，心力衰竭伴血压相对较低的患者本身预后较差，全因死亡及心血管死亡的风险较高；实验对照组血压相对较低的心力衰竭患者对ARB类药物的耐受性较差，研究过程中需减少药物剂量及停药的风险增加，但LCZ696治疗组血压相对较低的患者对药物的耐受性较高，停药的风险相对较低。证明LCZ696治疗心力衰竭明显优于传统药物ACEI或ARB，且有很好的安全性和耐受性。

2.2.3 LCZ696治疗高血压病 近期，有不少研究证实了LCZ696在降压方面有明显的作用。PARAMETER研究主要比较LCZ696与奥美沙坦对老年性收缩期高血压患者的药效。该研究入选了454例年龄>60岁的收缩期高血压患者，且脉压>60 mmHg。将患者随机分为LCZ696组(200 mg，1次/d)及奥美沙坦组(20 mg,1次/d)。治疗12周时，LCZ696治疗组中心动脉收缩压比奥美沙坦组降低3.7 mmHg，24 h动态血压监测显示睡眠状态下血压差异更明显。治疗52周后，比较2组药物耐受性无明显差异，但奥美沙坦组(47%)比LCZ696组(32%)有更多的患者需要增加其他抗高血压药物稳定血压。该研究首次证明，LCZ696在减少老年性收缩期高血压伴动脉硬化患者的临床症状、中心动脉压、肱动脉血压方面优于奥美沙坦[25]。

近期的一项RATIO研究将LCZ696与安慰剂、缬沙坦及联合Sacubitril在收缩期高血压患者中的疗效及安全性进行比较。结果显示LCZ696(400 mg,1次/d)有较好的安全性及耐受性，此剂量可代表任何年龄的最佳降压剂量，降压效果强于缬沙坦(320 mg,1次/d)，与缬沙坦(320 mg,1次/d)联合Sacubitril(200 mg,1次/d)有相似的降压效果[26]。Wang等[27]研究对亚洲人群中氨氯地平不能控制的收缩期高血压患者加用LCZ696后的疗效及安全性，结果显示，与单纯用氨氯地平治疗组相比，LCZ696与氨氯地平联合用药组24 h动态血压及脉压明显降低。所以，对于单用氨氯地平收缩压不能控制在理想水平的患者，LCZ696联合氨氯地平的治疗方案可能是一种较好的选择。Zhao等[28]通过搜索大量数据库，纳入12项随机对照研究，分析LCZ696与ARB类相比治疗高血压的疗效。其中7项研究是将LCZ696与缬沙坦相比较，5项研究是将LCZ696与奥美沙坦相比较。通过荟萃分析结果显示：ARB类药物与LCZ696引起的不良事件发生率无明显差异，但LCZ696降压效果更好。所以得出结论：LCZ696与ARB类有相似的耐受性，但LCZ696有更高的抗高血压效能。以上证据证明，LCZ696治疗高血压也有独特的优势。

另外，Mogensen等[29]在PARADIGM-HF研究中比较LCZ696与依那普利对冠心病结局的影响(包括心因性死亡、非致命性心肌梗死、冠状动脉重建)，结果显示，与依那普利相比，LCZ696可减少主要终点事件发生的风险。

3 小 结

LCZ696是首个被研制出的较为成功的ARNI类药物。通过Ⅱ期、Ⅲ期临床实验证明，与单纯应用ACEI/ARB类药物相比，LCZ696在逆转心室重塑、降低心力衰竭患者的病死率和因心力衰竭而再住院率等方面有明显的优势。LCZ696治疗高血压也有独特的优势，且不良反应并未增加，具有很好的安全性和耐受性。LCZ696已在欧美多个国家上市，用于治疗心力衰竭，给心力衰竭患者带来前所未有的益处，减轻了患者家庭及社会负担，具有较好的临床应用前景。但LCZ696还需要更多的临床研究来证明其有效性及安全性，以便为心力衰竭的患者带来福音。

[参考文献]

[1] Emdin CA,Callender T,Cao J,et al. Meta-Analysis of Large-Scale Randomized Trials to Determine the Effectiveness of Inhibition of the Renin-Angiotensin Aldosterone System in Heart Failure[J]. Am J Cardiol,2015,116(1):155-161.

[2] Sangaralingham SJ,Wang BH,Huang L,et al. Cardiorenal fibrosis anddysfunction in aging:Imbalance in mediators and regulators of collagen[J]. Peptides,2016,76:108-114.

[3] Meems LMG,Burnett Jc Jr. Innovative Therapeutics:designer natriuretic peptides[J]. JACC Basic Transl Sci,2016,1(7):557-567.

[4] 李浩，秦灵芝，马跃龙，等.重组人脑利钠肽治疗缺血性心肌病急性左心衰竭疗效观察[J].河北医科大学学报，2014，35(6)：676-678.

[5] O′Connor CM,Starling RC,Hernandez AF,et al. Effect of nesiritide in patients with acute decompensated heart failure[J]. N Engl J Med,2011,365(1):32-43.

[6] Chen HH,Anstrom KJ,Givertz MM,et al. Low-dose dopamine or low-dose nesiritide in acute heart failure with enaldysfunction:the ROSE acute heart failure randomized trial[J]. JAMA,2013,310(23):2533-2543.

[7] Packer M,Califf RM,Konstam MA,et al. Comparison of omapatrilat and enalapril in patients with chronic heart failure:the Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE)[J]. Circulation,2002,106(8):920-926.

[8] Kostis JB,Packer M,Black HR,et al. Omapatrilat and enalapril in patients with hypertension:the Omapatrilat Cardiovascular Treatment vs. Enalapril (OCTAVE) trial[J]. Am J Hypertens,2004,17(2):103-111.

[9] Maki T,Nasa Y,Tanonaka K,et al. Beneficial effects of sampatrilat,a novel vasopeptidase inhibitor,on cardiac remodeling and function of rats with chronic heart failure following left coronary artery ligation[J]. J Pharmacol Exp Ther,2003,305(1):97-105.

[10] Gu J,Noe A,Chandra P,et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LCZ696,a novel dual-acting angiotensin receptor-neprilysin inhibitor(ARNi)[J]. J Clin Pharmacol,2010,50(4):401-414.

[11] Vardeny O,Miller R,Solomon SD. Combined neprilysin and renin-angiotension system inhibition for the treatment of heart failure[J]. JACC Heart Fail,2014,2(6):663-670.

[12] McMurray JJ. Neprilysin inhibition to heart failure:a tale of science,serendipity,and second chances[J]. Eur J Heart Fail,2015,17(3):242-247.

[13] von Lueder TG,Wang BH,Kompa AR,et al. Angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 attenuates cardiac remodeling and dysfunction after myocardial infarction by reducing cardiac fibrosis and hypertrophy[J]. Circ Heart Fail,2015,8(1):71-78.

[14] Bai HY,Mogi M,Nakaoka H,et al. Pre-treatment with LCZ696,an orally active angiotensin receptor neprilysin inhibitor,prevents ischemic braindamage[J]. Eur J Pharmacol,2015,762:293-298.

[15] Suematsu Y,Miura S,Goto M,et al. LCZ696,an angiotensin receptor-neprilysin inhibitor,improves cardiac function with the attenuation of fibrosis in heart failure with reduced ejection fraction in streptozotocin-induceddiabetic mice[J]. Eur J Heart Fail,2016,18(4):386-393.

[16] Xia Y,Chen Z,Chen A,et al. LCZ696 improves cardiac function via a leviating Drp1-mediated mitochondrial dysfunction in mice with doxorubicin-induced dilated cardiomyopathy[J]. J Mol Cell Cardiol,2017,108:138-148.

[17] Roksnoer LC,van Veghel R,van Groningen MC,et al. Blood pressure-independent renoprotection in diabetic rars traeted with AT1receptor-neprilysininhibition compared with AT1 receptor blockade alone[J]. Clin Sci(Lond),2016,130(14):1209-1220.

[18] Lund LH,Benson L,Dahlström U,et al. Association between use of β-blockers and outcomes in patients with heart failure and preserved ejection fraction[J]. JAMA,2014,312(19):2008-2018.

[19] Jhund PS,Claggett B,Packer M,et al. Independence of the blood pressure lowering effect and efficacy of the angiotensin receptor neprilysin inhibitor,LCZ696,in patients with heart failure with preserved ejection fraction:an analysis of the PARAMOUNT trial[J]. Eur J Heart Fail,2014,16(6):671-677.

[20] Voors AA,Gori M,Liu LC,et al. Renal effects of the angiotension receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in patient with heart failure and preserved ejection fraction[J]. Eur J Heart Fail,2015,17(5):510-517.

[21] McMurray JJ,Packer M,Desai AS,et al. Angiotension-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure[J]. N Engl J Med,2014,371(11):993-1004.

[22] Solomon SD,Rizkala AR,Gong J，et al. Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibition in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction:Rationale and Design of the PARAGON-HF Trial[J]. JACC Heart Fail,2017,5(7):471-482.

[23] Tsutsui H,Momomura S,Saito Y,et al. Efficacy and safety of sacubitril/valsartan (LCZ696) in Japanese patients with chronic heart failure and reduced ejection fraction:Rationale for and design of the randomized,double-blind PARALLEL-HF study[J]. J Cardiol,2017,70(3):225-231.

[24] Bohm M,Young R,Jhund PS,et al. Systolic blood pressure,cardiovascular outcomes and efficacy and safety of sacubitril/valsartan(LCZ696) in patients with chronic heart failure and reduced ejection fraction:results from PARADIGM-HF[J]. Eur Heart J,2017,38(15):1132-1143.

[25] Williams B,Cockcroft JR,Kario K,et al. Effects of Sacubitril/Valsartan Versus Olmesartan on Central Hemodynamics in the Elderly With Systolic Hypertension:The PARAMETER Study[J].Hypertension,2017,69(3):411-420.

[26] Izzo JL Jr,Zappe DH,Jia Y,et al. Efficacy and Safety of Crystalline Valsartan/Sacubitril (LCZ696) Compared With Placebo and Combinations of Free Valsartan and Sacubitril in Patients With Systolic Hypertension:The RATIO Study[J]. J Cardiovasc Pharmacol,2017,69(6):374-381.

[27] Wang JG,Yukisada K,Sibulo A Jr,et al. Efficacy and safety of sacubitril/valsartan (LCZ696) add-on to amlodipine in Asian patients with systolic hypertension uncontrolled with amlodipine monotherapy[J]. J Hypertens,2017,35(4):877-885.

[28] Zhao Y,Yu H,Zhao X,et al. The Effects of LCZ696 in Patients With Hypertension Compared With Angiotensin Receptor Blockers:A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials[J]. J Cardiovasc Pharmacol Ther,2017,22(5):447-457.

[29] Mogensen UM,Køber L,Kristensen SL,et al. The effects of sacubitril/valsartan on coronary outcomes in PARADIGM-HF[J]. Am Heart J,2017,188:35-41.