液体转运是胃肠道最重要的功能之一。据统计，一个成年人大约9 L/d液体经胃肠上皮细胞吸收或分泌，最大吸收量可达到12～20 L/d，其中80%以上在小肠吸收[1]。由此可见，胃肠道液体转运对维持机体水平衡和消化、吸收等生理功能至关重要。水通道蛋白(aquaporins，AQPs)是一组广泛分布于人和哺乳动物细胞膜上，与跨膜水转运密切相关的整合膜蛋白家族[2-3]。迄今为止，在人类和哺乳动物中发现13种AQP亚型(AQP0～12)，其中在胃肠组织中表达丰富的包括AQP4在内至少有9种[2,4]。近年来，应用基因敲除小鼠研究证实AQP4不仅在胃肠道水转运、调节细胞稳态中发挥重要作用，还参与了细胞迁移、增殖和血管生成，与肿瘤的形成相关[5]。现就AQP4在胃肠道的表达、作用及与相关疾病的关系综述如下。
1 AQP4概述
AQP4是一种相对分子质量为32 000的跨膜蛋白，其一级结构有6个跨膜区，相应的在细胞外形成A、C、E 3个外环，细胞内形成B、D 2个疏水环，介导水通透性，氨基末端和羧基末端均位于胞内[6]。细胞内均有高度保守的天冬酰胺-脯氨酸-丙氨(Asn-Pro-Ala,NPA)串联重复序列。2个NPA序列相互折叠配对形成1个直径约0.3 nm的单水分子通道，每个亚单位在功能上均可以作为一个独立的水通道[7]。
AQP4的高级结构是由4个亚单位以非共价键连接成的四聚体，有M1-AQP4和M23-AQP4 2种亚型。M23-AQP4形成大型正交阵列，但M1-AQP4只作为单独的四聚体存在。M1也可以与M23杂合形成正交阵列，其大小取决于M23与M1比率[8]。AQP4有2个转录起始位点，即甲硫氨酸M1和M23对应地产生323和301两个氨基酸多肽链,所以AQP4通常以异四倍体的形式存在于细胞膜上[9]。
AQP4除在中枢神经系统表达丰富外，也广泛分布于哺乳动物胃肠，参与胃肠道水代谢、营养物质的消化吸收。此外，AQP4在肿瘤相关的水肿、细胞增殖、迁徙和血管生成等方面也起着重要作用[2,4,10]。
2 AQP4在胃肠道的分布及生理功能
2.1 AQP4在胃的分布及生理功能 1996年，Misaka等[11]首先从人胃组织分离了一种编码水通道蛋白的cDNA，该蛋白质由323个氨基酸残基组成，其94%的序列与大鼠脑中AQP4相似，被证实为人胃AQP4(h-AQP4)。经免疫组织化学发现AQP4蛋白定位于胃底黏膜的主细胞和壁细胞，推测h-AQP4是参与渗透压调节胃蛋白酶原和胃酸分泌的主要因素。Wang等[12]通过研究发现AQP4主要分布于壁细胞的基底外侧膜,位于胃小凹基底部的壁细胞表达更为丰富。另有研究表明给小鼠喂养质子泵抑制剂可增加壁细胞的数量，同时也提高AQP4的表达[13]。
在H2受体敲除小鼠中，AQP4阳性表达的壁细胞分布向胃底腺的表面扩展,且AQP4 mRNA表达水平和H+-K+ATP均升高[14]。Huang等[15]应用免疫定位技术发现AQP4定位于胃腺中部或深部的壁细胞上。然而，原位杂交技术发现AQP4 mRNA和蛋白质的空间分离现象：AQP4 mRNA并非定位于壁细胞，而是在邻近的较壁细胞小的三角形黏膜细胞和胃腺基底部的柱型细胞上。但在诱发高胃泌素血症的产后大鼠胃幽门区，观察到AQP4和AQP4 mRNA均表达。AQP4在胃壁细胞的特定定位推测AQP4参与调节胃酸分泌。然而，AQP4基因敲除老鼠在胃酸或液体分泌胃pH值、空腹血清胃泌激素浓度和胃黏膜形态学与对照组相比没有明显的差异。关于AQP4是否参与了胃酸和胃蛋白酶原的调节目前尚无定论。
2.2 AQP4在肠的分布及生理功能 AQP4在肠道主要定位于小肠隐窝细胞和结肠表面上皮细胞的基底外侧膜[4,16-18]，主要调节肠道水的转运。Radhakrishnan等[18]在小肠水肿的大鼠模型中研究发现高渗盐水上调AQP4基因表达，增加小肠黏膜和浆肌层水的传导速率，减轻肠道水肿发展和促进液体二次分配，推测AQP4是一个加快肠道水肿吸收的药物作用靶点。Tsujikawa等[19]切除Sprague-Dawley雄性大鼠的远端小肠80%后,检测残余小肠和结肠AQP mRNA表达的改变，结果大鼠肠黏膜AQP1、3、7、8 mRNA表达在术后7 d内均显著增加，钠-葡萄糖协同转运蛋白术后逐渐降低，AQP4、血浆血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide,VIP)含量在手术前后没有明显变化。这表明多种水通道蛋白参与了剩余肠段液体吸收适应性增强的调节，共同协调维持机体的生命活动。
Wang等[16]应用动物模型发现AQP4(+/+)小鼠近端结肠对水的通透性较远端高，而AQP4(-/-)小鼠全结肠对水的通透性均显著下降。这与AQP4在结肠表达量的高低及表达与否一致,表明AQP4在结肠上皮跨膜水转运中起到重要作用。为了验证这一推测,随后他们又分别对野生鼠和基因敲除鼠的上皮细胞通透系数(permeability coefficient,Pf)进行了测定,发现在野生鼠结肠近端Pf值明显大于远端[(0.02±0.04) cm/svs(0.009±0.003) cm/s，P<0.01)]，而AQP4敲除小鼠全结肠和近端结肠Pf均显著下降，分别为(0.009±0.002) cm/s、(0.013±0.002) cm/s，远端结肠差异无统计学意义。此外，与野生型相比，AQP4基因敲除小鼠排泄的粪便水含量稍高，而盲肠里的粪便水含量差异无统计学意义。用茶碱刺激结肠水分泌，两者差异亦无统计学意义。这些结果提示AQP4对结肠的分泌功能和粪便的脱水作用几乎无影响。
Zhang等[20]研究番泻叶甙A诱导的小鼠腹泻模型时发现经小檗碱治疗后近端结肠Na+/H+交换体3和AQP4表达增加，同时Western blotting证实用番泻叶甙A和小檗碱共处理的人类肠上皮细胞株与单纯用番泻叶甙A处理的细胞Na+/H+交换体3和AQP4表达亦增加，表明小檗碱可能通过上调Na+/H+交换体3和AQP4表达，增加Na+和水的吸收，从而改善腹泻症状。肠黏膜下神经元控制肠黏膜物质的转运，肠神经元也存在AQP4表达[21]，这或许有助于阐明AQP4跨膜水转运的机制，对研究水通道蛋白在胃肠道的分布有重要价值。
3 AQP4与胃肠疾病
3.1 慢性胃炎 慢性胃炎是指各种原因引起的胃黏膜的慢性炎症改变，是一种癌前病变[22]，水代谢异常是主要的发病机制之一。杨鹏等[23]分析了80例慢性胃炎与AQP4表达的相关性，结果慢性非萎缩性胃炎AQP4表达显著高于正常胃组织和慢性萎缩性胃炎，慢性萎缩性胃炎胃黏膜AQP4表达低于正常胃组织。推测慢性非萎缩性胃炎因上皮细胞变性，胃黏膜细胞内渗透压增加，诱导AQP4表达上调，促使细胞间隙水进入黏膜细胞，导致黏膜的充血、水肿。慢性萎缩性胃炎则由于胃黏膜炎细胞浸润，细胞间渗透压改变，AQP4表达水平下调，转运水进入细胞内减少，导致胃黏膜腺体萎缩。
幽门螺杆菌与慢性胃炎的发生发展关系密切[24-25]。有学者研究发现中药制剂“灭幽汤”对幽门螺杆菌相关性胃炎有效，具体机制可能是下调AQP4蛋白表达，调节水代谢而发挥抗幽门螺杆菌作用[26]。还有学者比较了中药藤黄炮制前后大鼠胃和十二指肠AQP4表达水平的变化。藤黄生品促进巨噬细胞释放炎症介质NO、TNF-α和IL-6，引起胃和十二指肠炎症反应，AQP4表达增加；炮制后的藤黄毒性减小，NO和IL-6释放降低，AQP4表达下调。研究表明AQP4 mRNA的表达水平与急性胃十二指肠炎症的严重程度呈正相关[27]。
3.2 腹泻与便秘 肠道水分泌和(或)水吸收失衡是腹泻与便秘发生的重要因素。5-Fu灌胃后诱导小鼠出现腹泻，可能与结肠黏膜编码的AQP4、AQP8 mRNA表达下调，水吸收减少有关[28]。Cao等[29]构建小鼠腹泻模型研究表明结肠AQP4、AQP1以及AQP8的表达下调，导致结肠水吸收减少，是轮状病毒腹泻的重要机制之一。木黄酮可抑制轮状病毒的复制，并通过cAMP/PKA/CREB信号通路上调AQP4表达，从而改善腹泻症状[30]。赵琼等[31]研究证实加味人参乌梅汤可上调AQP4及Na+-K+-ATP的表达，从而发挥生津止泻的功效。参苓白术散加减方可通过上调脾虚泄泻模型大鼠结肠黏膜组织中的AQP4、AQP8的表达水平,促进水分的吸收,从而达到止泻的目的[32]。
AQPs在调节粪便水含量的过程中发挥了重要作用[33]。王晓玲等[34]通过反转录聚合酶链反应(reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR)检测发现便秘模型小鼠结肠AQP4 mRNA表达上调，乳果糖可下调AQP4的表达，提示便秘的发生可能与肠道AQP4高表达导致肠腔水分过度吸收有关[35]。方圆之等[36]研究提示中药白芍对慢传输型便秘小鼠有明显泻下通便的作用，其可能的机制是下调结肠AQP4及VIP的表达，增加肠道内水分并降低肠道平滑肌张力。
3.3 肿瘤 AQP4促进了星形胶质细胞迁徙，在恶性神经胶质细胞瘤的形成过程中至关重要[37-38]。然而，AQP4在胃肠肿瘤中研究较少。研究发现AQP4 mRNA和蛋白在胃癌组织中表达水平显著低于正常胃组织，且AQP4表达与TNM分期、组织学类型、肿瘤分级和远处转移没有明显差别[39]。Shen等[40]发现AQP4定位在正常胃黏膜的主细胞和壁细胞，而胃癌组织中AQP4失表达，推测与胃癌中胃酸缺乏有关。唐会峰等[41]对31例人结肠癌标本RT-PCR半定量检测发现癌组织AQP4 mRNA水平是癌旁组织的(4.09±1.49)倍，淋巴结转移癌的AQP4 mRNA表达水平是癌旁组织的(5.02±0.93)倍；Western blotting也证实结肠癌组织AQP4蛋白水平显著高于癌旁组织，提示AQP4在结肠癌的发生发展过程中有促进作用，且与肿瘤的转移有关。桂治府等[42]通过体外实验研究发现AQP4促进了人结肠腺癌细胞LoVo的迁移，推测AQP4可能是结肠癌侵袭、转移的重要因素之一。AQP4是否在胃肠肿瘤细胞迁移、肿瘤增殖和血管生成中发挥重要作用还需要进一步研究和证实。
3.4 炎性肠病(inflammatory bowel disease，IBD) IBD是一种特殊的慢性肠道炎症性疾病，主要包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。研究表明IBD早期水通道蛋白表达下调，而且特定肠段呈差异表达，病变肠段上皮细胞失去极性，导致黏膜屏障功能损伤[43]。
Hardin等[44]在研究硫酸葡聚糖钠诱导的结肠炎模型时，发现感染肠炎的C57BL/6小鼠肠道水、电解质的吸收和分泌紊乱与AQPs相关。AQP4、AQP8表达下调可能导致结肠水的转运从吸收状态转为分泌状态而引起严重腹泻，随后通过反馈机制上调AQPs表达避免严重腹泻、脱水等症状。Yamamoto等[45]研究发现小鼠食物过敏性腹泻时AQP4、AQP8表达下调，近端结肠水吸收障碍，最终导致腹泻，有利于排出过敏物质，可能是一种保护机制。另外，许多中药制剂可改善溃疡性结肠炎症状，均与上调AQP4的表达相关。大黄提取液显著改善5-Fu诱导的大鼠肠炎，机制可能是大黄提取液作用于基底外侧AQP4通道，使水进入细胞内受阻，而细胞内水流出并未改变，从而调节水的吸收和分泌，维持肠上皮屏障的完整性。
3.5 胃肠黏膜屏障 胃肠道是食物消化、吸收和转运的主要场所，同时也是人体最大的储菌库。在病理状态下，肠黏膜屏障损害，肠道细菌和毒素移位，诱发IL-6、TNF-α等炎症介质“瀑布样”级联活化效应，导致大量相关介质和细胞因子释放，甚至引起全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)。可以说，胃肠黏膜屏障损害是导致机体内环境紊乱和SIRS的扳机。研究证实AQPs也参与了维持胃肠黏膜屏障的完整性[46-47]。
Bódis等[46]将Sprague-Dawley大鼠用乙醇灌胃制备急性胃黏膜损伤的动物模型，采用酶联免疫吸附测定法检测AQP1和AQP4蛋白的表达，结果显示乙醇诱导5 min后AQP1和AQP4表达水平即增加，然后下降。表明AQP1、AQP4参与了胃黏膜水肿和损伤的调节，在维护胃黏膜的完整性中扮演重要角色。
Zhang等[48]通过RNAi技术沉默Caco-2细胞AQP3基因表达，体外构建肠黏膜上皮屏障，检测跨膜电阻、荧光黄通透性、细菌易位数量，并结合Western blot和免疫组织化学技术，证实了靶向AQP3的短发卡RNA(short hairpin,RNA)技术通过对AQP3的有效沉默可引起紧密连接的结构变化和相关蛋白Claudin-1和Occludin表达下调，明显降低肠黏膜屏障的完整性。Zhi等[49]在研究C57BL/6小鼠缺血模型时发现miR-874表达依赖缺血时间的延长而增加，AQP3表达与miR-874表达呈负相关；miR-874过表达抑制了Occludin和Claudin-1的表达，诱导了肠黏膜屏障损害。另有研究报道人类长非编码RNA(lncRNA)H19可能作为内源性RNA通过竞争miR-874调控AQP3表达,从而在维持肠道屏障功能中扮演重要的角色[50]。Cresci等[51]在研究中发现肠道菌群失调会影响到AQP4对水、电解质的吸收；AQP4在无菌小鼠回肠、结肠表达下降，但肠道恢复正常菌群时AQP4表达上调，有利于AQP介导经上皮跨膜水转运。Duan等[52]建立Wistar大鼠脑损伤模型发现小肠缺血和水肿的程度与脑损伤的程度呈正相关，神经肽Y含量增加可上调AQP4表达，二者共同参与了肠道缺血缺氧和水肿等肠功能障碍的发病机制。
AQP4在中枢神经系统高表达，对维持血脑屏障的稳态具有重要作用[2]。Hirt等[53]研究证实AQP4在脑缺血/再灌注损伤中发挥重要作用，早期上调AQP4表达可有效减轻脑水肿的形成。AQP4在胃肠黏膜屏障中是否发挥了同样重要的作用，有待相关研究进一步验证。
4 展 望
随着分子生物学和基因工程的发展，关于AQP4在胃肠道的研究绝非局限于液体转运，一些与水吸收和分泌改变有关的疾病，如萎缩性胃炎、腹泻、便秘、炎性肠病、肿瘤等也取得了一定的进展。
目前，针对AQP靶向治疗也展现了较好的前景。AQP抑制剂对治疗难治性水肿、神经保护作用和青光眼疗效确切。基因转移增强AQP功能或上调AQP表达，对肥胖等代谢性疾病、肿瘤相关的血管源性脑水肿、唾液和泪腺功能障碍、伤口愈合的治疗也初见成效[2,10]。此外，AQP抑制剂和AQP靶向抗体偶联毒素为肿瘤的治疗开辟了新途径，AQP有望作为一个新的肿瘤诊断和治疗的生物标志物。
到目前为止，人们对AQP4在胃肠道生理状态下的作用及分子机制的认识还很不够。AQP4异常表达以及活性的改变与胃肠功能紊乱、肿瘤细胞的生长迁徙、增殖、血管生成关系仍不十分清楚。进一步研究调控AQP4的分子机制，有望为胃肠疾病的治疗提供理论基础和治疗靶点。
[参考文献]
[1] Greenwood-Van Meerveld B,Johnson AC,Grundy D. Gastrointestinal physiology and function[J]. Handb Exp Pharmacol,2017,239:1-16.
[2] Verkman AS,Anderson MO,Papadopoulos MC. Aquaporins: important but elusive drug targets[J]. Nat Rev Drug Discov,2014,13(4):259-277.
[3] Bottino C,V
zquez M,Devesa V,et al. Impaired aquaporins expression in the gastrointestinal tract of rat after mercury exposure[J]. J Appl Toxicol,2016,36(1):113-120.
[4] Laforenza U. Water channel proteins in the gastrointestinal tract[J]. Mol Aspects Med,2012,33(5/6):642-650.
[5] Nagaraju GP,Basha R,Rajitha B,et al. Aquaporins: Their role in gastrointestinal malignancies[J]. Cancer Lett,2016,373(1):12-18.
[6] Sales AD,Lobo CH,Carvalho AA,et al. Structure,function,and localization of aquaporins: their possible implications on gamete cryopreservation[J]. Genet Mol Res,2013,12(4):6718-6732.
[7] Fujiyoshi Y,Mitsuoka K,de Groot BL,et al. Structure and function of water channels[J]. Curr Opin Struct Biol,2002,12(4):509-515.
[8] Jin BJ,Rossi A,Verkman AS. Model of aquaporin-4 supramolecular assembly in orthogonal arrays based on heterotetrameric association of M1-M23 isoforms[J]. Biophys J,2011,100(12):2936-2945.
[9] Silberstein C,Bouley R,Huang Y,et al. Membrane organization and function of M1 and M23 isoforms of aquaporin-4 in epithelial cells[J]. Am J Physiol Renal Physiol,2004,287(3):F501-F511.
[10] Ribatti D,Ranieri G,Annese T,et al. Aquaporins in cancer[J]. Biochim Biophys Acta,2014,1840(5):1550-1553.
[11] Misaka T,Abe K,Iwabuchi K,et al. A water channel closely related to rat brain aquaporin 4 is expressed in acid-and pepsinogen-secretory cells of human stomach[J]. FEBS Lett,1996,381(3):208-212.
[12] Wang KS,Komar AR,Ma T,et al. Gastric acid secretion in aquaporin-4 knockout mice[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol,2000,279(2):G448-453.
[13] Matsuzaki J,Suzuki H,Minegishi Y,et al. Acid suppression by proton pump inhibitors enhances aquaporin-4 and KCNQ1 expression in gastric fundic parietal cells in mouse[J]. Dig Dis Sci,2010,55(12):3339-3348.
[14] Fukuhara S,Matsuzaki J,Tsugawa H,et al. Mucosal expression of aquaporin-4 in the stomach of histamine type 2 receptor knockout mice and Helicobacter pylori-infected mice[J]. J Gastroenterol Hepatol,2014,29(Suppl 4):53-59.
[15] Huang Y,Tola VB,Fang P,et al. Partitioning of aquaporin-4 water channel mRNA and protein in gastric glands[J]. Dig Dis Sci,2003,48(10):2027-2036.
[16] Wang KS,Ma TH,Filiz F,et al. Colon water transport in transgenic mice lacking aquaporin-4 water channels[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol,2000,279(2):463-470.
[17] Matsuzaki T,Tajika Y,Ablimit A,et al. Aquaporins in the digestive system[J]. Med Electron Microsc,2004,37(2):71-80.
[18] Radhakrishnan RS,Shah SK,Lance SH,et al. Hypertonic saline alters hydraulic conductivity and up-regulates mucosal/submucosal aquaporin 4 in resuscitation-induced intestinal edema[J]. Crit Care Med,2009,37(11):2946-2952.
[19] Tsujikawa T,Itoh A,Fukunaga T,et al. Alteration of aquaporin mRNA expression after small bowel resection in the rat residual ileum and colon[J]. J Gastroenterol Hepatol,2003,18(7):803-808.
[20] Zhang Y,Wang X,Sha S,et al. Berberine increases the expression of NHE3 and AQP4 in sennosideA-induced diarrhoea model[J]. Fitoterapia,2012,83(6):1014-1022.
[21] Thi MM,Spray DC,Hanani M. Aquaporin-4 water channels in enteric neurons[J]. J Neurosci Resh,2008,86(2):448-456.
[22] Rahmani A,Moradkhani A,Hafezi Ahmadi MR,et al. Association between serum levels of high sensitive C-reactive protein and inflammation activity in chronic gastritis patients[J]. Scand J Gastroenterol,2016,51(5):531-537.
[23] 杨鹏,徐华,张华,等.慢性胃炎不同病理类型与水通道蛋白3、水通道蛋白4表达的相关性[J].实用医学杂志,2015，31(15):2471-2474.
[24] Miftahussurur M,Yamaoka Y,Graham DY. Helicobacter pylori as an oncogenic pathogen,revisited[J]. Expert Rev Mol Med,2017,19:e4.
[25] 王韶华,李世敬,王军,等.根除幽门螺杆菌在经皮冠状动脉支架植入术后双联抗血小板治疗中的价值[J].河北医科大学学报,2016，37(6):655-658.
[26] 喻斌,罗燕,王小娟,等.灭幽汤对幽门螺杆菌相关性胃炎脾胃湿热证小鼠热休克蛋白70和水通道蛋白4的影响[J].中国中医药信息杂志,2014，21(12):55-58.
[27] 赵琴,房芸,潘凌云,等.基于致炎毒性,胃和十二指肠AQP3,AQP4表达的藤黄炮制减毒机制研究[J].中国中药杂志,2016，41(9):1627-1634.
[28] Sakai H,Sagara A,Matsumoto K,et al. Neutrophil recruitment is critical for 5-fluorouracil-induced diarrhea and the decrease in aquaporins in the colon[J]. Pharmacological Research,2014,87:71-79.
[29] Cao M,Yang M,Ou Z,et al. Involvement of aquaporins in a mouse model of rotavirus diarrhea[J]. Virol Sin,2014,29(4):211-217.
[30] Huang H,Liao D,Liang L,et al. Genistein inhibits rotavirus replication and upregulates AQP4 expression in rotavirus-infected Caco-2 cells[J]. Arch Virol,2015,160(6):1421-1433.
[31] 赵琼,黄勤挽,代渊,等.加味人参乌梅汤对腹泻大鼠AQP4及其相关调控因子的影响[J].中国实验方剂学杂志,2015，21(7):99-102.
[32] 康楠,王凤云,陈婷,等.参苓白术散加减方对结肠黏膜组织水通道蛋白4、水通道蛋白8表达的影响[J].环球中医药,2015，8(6):683-687.
[33] Kon R,Ikarashi N,Hayakawa A,et al. Morphine-induced constipation develops with increased aquaporin-3 expression in the colon via increased serotonin secretion[J]. Toxicol Sci,2015,145(2):337-347.
[34] 王晓玲,李亚妮,江梅,等.AQP4、AQP9在便秘小鼠结肠黏膜中的表达[J].胃肠病学和肝病学杂志,2015，24(4):421-423.
[35] 王晓玲,马利,王俊平.乳果糖对便秘小鼠结肠水通道蛋白4表达的影响[J].中国药物与临床,2015，15(3):355-356.
[36] 方圆之,高杰.白芍的通便作用及其对便秘小鼠结肠AQP4、VIP表达的影响[J].山东中医杂志,2017，36(1):62-65.
[37] Papadopoulos MC,Saadoun S. Key roles of aquaporins in tumor biology[J]. Biochim Biophys Acta,2015,1848(10 Pt B):2576-2583.
[38] Saadoun S. Involvement of aquaporin-4 in astroglial cell migration and glial scar formation[J]. J Cell Sci,2005,118(Pt 24):5691-5698.
[39] Xu H,Zhang Y,Wei W,et al. Differential expression of aquaporin-4 in human gastric normal and cancer tissues[J]. Gastroenterol Clin Biol,2009,33(1 Pt 1):72-76.
[40] Shen L,Zhu Z,Huang Y,et al. Expression profile of multiple aquaporins in human gastric carcinoma and its clinical significance[J]. Biomed Pharmacother,2010,64(5):313-318.
[41] 唐会峰,张玉华,徐皓,等.水通道蛋白4在大肠癌组织中的表达[J].南京医科大学学报：自然科学版,2007，27(11):1236-1239.
[42] 桂治府,邓龙颖,王建平,等.水通道蛋白4对结肠癌细胞迁移能力的影响[J].南京医科大学学报：自然科学版,2012,32(3):315-319.
[43] Ricanek P,Lunde LK,Frye SA,et al. Reduced expression of aquaporins in human intestinal mucosa in early stage inflammatory bowel disease[J]. Clin Exp Gastroenterol,2015,8:49-67.
[44] Hardin JA,Wallace LE,Wong JF,et al. Aquaporin expression is downregulated in a murine model of colitis and in patients with ulcerative colitis,Crohn's disease and infectious colitis[J]. Cell Tissue Res,2004,318(2):313-323.
[45] Yamamoto T,Kuramoto H,Kadowaki M. Downregulation in aquaporin 4 and aquaporin 8 expression of the colon associated with the induction of allergic diarrhea in a mouse model of food allergy[J]. Life Sci,2007,81(2):115-120.
[46] Bódis B,Nagy G,Németh P,et al. Active water selective channels in the stomach: investigation of aquaporins after ethanol and capsaicin treatment in rats[J]. J Physiol Paris,2001,95(1/6):271-275.
[47] Wang YH,Liu TT,Kung WM,et al. Expression of aquaporins in intestine after heat stroke[J]. Int J Clin Exp Pathol,2015,8(8):8742-8753.
[48] Zhang W,Xu Y,Chen Z,et al. Knockdown of aquaporin 3 is involved in intestinal barrier integrity impairment[J]. FEBS Lett,2011,585(19):3113-3119.
[49] Zhi X,Tao J,Li Z,et al. MiR-874 promotes intestinal barrier dysfunction through targeting AQP3 following intestinal ischemic injury[J]. FEBS Lett,2014,588(5):757-763.
[50] Su Z,Zhi X,Zhang Q,et al. LncRNA H19 functions as a competing endogenous RNA to regulate AQP3 expression by sponging miR-874 in the intestinal barrier[J]. FEBS Lett,2016,590(9):1354-1364.
[51] Cresci GA,Thangaraju M,Mellinger JD,et al. Colonic gene expression in conventional and germ-free mice with a focus on the butyrate receptor GPR109A and the butyrate transporter SLC5A8[J]. J Gastrointest Surg,2010,14(3):449-461.
[52] Duan H,Hao C,Fan Y,et al. The role of neuropeptide Y and aquaporin 4 in the pathogenesis of intestinal dysfunction caused by traumatic brain injury[J]. J Surg Res,2013,184(2):1006-1012.
[53] Hirt L,Ternon B,Price M,et al. Protective role of early aquaporin 4 induction against postischemic edema formation[J]. J Cereb Blood Flow Metab,2009,29(2):423-433.