难治性心力衰竭(refractory heart failure，RHF)是心内科临床常见急、重症，是指部分心力衰竭患者经内科基础治疗，即常规休息、限制水钠摄入，并给予利尿剂、强心剂等药物治疗后心力衰竭仍难以控制，又称进展性心力衰竭或终末期心力衰竭，治疗较为棘手[1]。近年来RHF的治疗取得了长足进展，治疗方案也多种多样，但药物仍是治疗的基石，在经济及安全性上更易被患者所接受[2]。多种药物联合应用是RHF常见的治疗方案。本研究旨在观察持续泵入硝普钠、多巴胺、新活素(冻干重组人脑利钠肽)治疗RHF的临床效果，现将结果报告如下。
1 资 料 与 方 法
1.1一般资料 选取2014年6月—2016年6月在河北省张家口市第一医院就诊的RHF患者120例，按照随机数字表法将其分为A、B、C、D组各30例。A组(硝普钠+多巴胺组)：男性10例，女性20例；年龄64～83岁，平均(67.8±3.0)岁；扩张型心肌病8例，缺血性心肌病13例，风湿性心脏病9例。B组(新活素+硝普钠组)：男性22例，女性8例；年龄63～82岁，平均(65.6±2.3)岁；扩张型心肌病8例，缺血性心肌病15例，风湿性心脏病5例，高血压性心脏病2例。C组(新活素+多巴胺组)：男性20例，女性10例；年龄64～82岁，平均(68.7±4.3)岁；扩张型心肌病7例，缺血性心肌病13例，风湿性心脏病9例，高血压性心脏病1例。D组(新活素+硝普钠+多巴胺组)：男性21例，女性9例；年龄67～83岁，平均(70.6±3.3)岁；扩张型心肌病7例，缺血性心肌病13例，风湿性心脏病8例，高血压性心脏病2例。4组性别、年龄、疾病比例差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
本研究经医院伦理委员会认证通过；纳入患者均签署知情同意书。
1.2入选及排除标准 入选标准：严格按照美国纽约心脏病学会(New York Heart Academy，NYHA)分级标准判定心功能Ⅲ～Ⅳ级者。排除标准：心源性休克、急性心肌梗死、严重肝肾功能不全、恶性肿瘤、肝炎、肝硬化、贫血、自身免疫性疾病等。
1.3研究方法 患者均去除诱因并治疗原发疾病，即限盐限水、吸氧、控制感染及纠正电解质紊乱，并给予利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、醛固酮受体拮抗剂、β受体阻滞剂、洋地黄制剂等常规治疗，依据个体不同情况(如体质量、心率、血压、液体出入量等)调整药物，利尿剂均以20 mg起始，依据每日患者尿量调整剂量；强心药为地高辛片，剂量为0.125 mg/d。在常规治疗基础上A组给予硝普钠+多巴胺持续静脉泵入；B组给予新活素+硝普钠持续静脉泵入；C组给予新活素+多巴胺持续静脉泵入；D组给予硝普钠+多巴胺+新活素持续静脉泵入。硝普钠均以50 mg加入0.9%氯化钠注射液50 mL，从0.3 μg·kg-1·min-1起始，依血压调整泵速，直至达到患者可承受的最大剂量；多巴胺均按小剂量多巴胺用量，即多巴胺100 mg加入0.9%氯化钠注射液40 mL，以1～2 μg·kg-1·min-1速度维持静脉泵入；新活素(成都诺迪康生物制药有限公司生产)首次负荷剂量1.5 μg/kg于3～5 min内匀速静脉注射进行冲击治疗，后持续以0.01 μg·kg-1·min-1静脉泵入。4组均以7 d为观察周期。
1.4观察指标 观察4组4治疗7 d后临床症状及体征缓解情况、治疗后首个24 h尿量及血清B型脑利钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)下降程度。采用化学发光法检测治疗前后BNP值，检测范围为0～5 000 ng/L，如BNP>5 000 ng/L，则按5 000 ng/L计算；考虑新活素最大药效时间30 min，生理半衰期为 18 min，为避免新活素对人体内BNP的影响，4组治疗7 d后均测量停药24 h后空腹BNP值。应用彩色多普勒超声诊断仪检查并计算治疗前后左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)及左心室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic diameter, LVEDd)变化。
1.5疗效判定标准[3]显效：主要临床症状及体征消失，心功能改善Ⅱ级或以上；有效：主要临床症状及体征好转，心功能改善Ⅰ级，不及Ⅱ级；无效：主要症状及体征无明显改善，反而加重或死亡，心功能改善不足Ⅰ级。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。
1.6统计学方法 应用SPSS 14.0统计学软件分析数据。计量资料比较分别采用配对t检验、F检验和SNK-q检验；计数资料比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1临床疗效 治疗7 d后4组症状及体征均有所改善，临床疗效和总有效率差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。
2.24组治疗前后BNP水平比较 治疗前4组间BNP水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后4组BNP水平均明显低于治疗前，B、C、D组BNP水平低于A组(P<0.05)；B、C组BNP水平下降幅度大于A组，C组BNP水平下降幅度小于B组，D组BNP水平下降幅度差值大于A、B、C组(P<0.05)。见表2。
2.34组治疗前后首个24 h尿量比较 治疗前4组首个24 h尿量差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后4组首个24 h尿量均明显大于治疗前，D组首个24 h尿量均明显大于A、B、C组(P<0.05；B、C、D组首个24 h尿量增加幅度差值大于A组，D组首个24 h尿量增加幅度差值大于B、C组(P<0.05)。见表3。
表1 4组治疗效果比较
Table1Comparison of the therapeutic effect among the four groups(n=30，例数，%)
表2 4组治疗前后BNP水平比较
Table2Comparison of BNP level before and after treatment among the four groups 
aP<0.05与治疗前比较(配对t检验) *P<0.05与A组比较 #P<0.05与B组比较 △P<0.05与C组比较(SNK-q检验)
表3 4组治疗前后24 h尿量比较
Table3Comparison of the first24h urine volume before and after treatment among the four groups 
aP<0.05与治疗前比较(配对t检验) *P<0.05与A组比较 #P<0.05与B组比较 △P<0.05与C组比较(SNK-q检验)
2.44组治疗前后LVEF、LVEDd值比较 治疗前4组LVEF及LVEDd差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后4组LVEF与治疗前差异均无统计学意义(P>0.05)，LVEDd均明显低于治疗前(P<0.05)；4组治疗后LVEF及LVEDd差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。
表4 4组治疗前后LVEF、LVEDd比较
Table4Comparison of EF and LVEDd before and after treatment among the four groups 
*P<0.05与治疗前比较(配对t检验)
2.5不良反应 B组出现血压偏低2例，血压最低分别为87/56 mmHg、90/58 mmHg，立即调整硝普钠、新活素给药速度后血压回升，其余3组均无低血压发生；4组均无心律失常、过敏等不良反应发生，未出现死亡病例。
3 讨 论
RHF为心力衰竭的终末期阶段，病情顽固，往往对药物治疗反应性差，多数RHF患者可出现严重的心排出量减低，水钠代谢障碍，导致水钠潴留症状，即高度外周水肿及电解质紊乱，约1/3的RHF患者可伴有利尿剂抵抗现象[4-6]。BNP是体内分泌的一种缩血管神经内分泌激素的拮抗激素，是心力衰竭最重要的评定指标[7]；其主要通过拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统发挥利尿、利钠和扩张血管作用，实现对血压、血容量以及水、钠的调控[8]。血浆BNP水平和心力衰竭的严重程度呈正相关，当心力衰竭加重时血浆BNP升高，而随着患者症状及水钠调控的好转，BNP逐渐下降[9]。所以，BNP在心力衰竭诊断、治疗及预后评估方面均有重要价值[10]。
硝普钠是一种强效的血管扩张药，通过松弛动静脉的血管平滑肌，迅速扩张小动脉及小静脉，减少回心血量，降低心脏前后负荷，降低中心静脉压，减轻肺水肿，同时降低外周血管阻力，明显降低体循环及肺循环压力[11-12]。小剂量多巴胺有改善利尿剂抵抗的作用。随心力衰竭加重，即使加大利尿剂剂量也难以改善体液潴留的临床症状[13-14]。多巴胺可兴奋α、β1 受体，能够提高心肌收缩压，增加心排出量、肾血流量、肾小球滤过率，充分优化利尿剂的效果，改善利尿剂抵抗，同时伴有中等程度的正性肌力作用，达到改善心功能的目的[15]。新活素是一种与内源性BNP具有相同生物学活性的药物，当心力衰竭发展至终末期阶段时，可通过补充新活素发挥扩张动静脉血管、拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统系统活性、抑制交感神经系统兴奋性等作用改善心力衰竭。新活素有强大的利尿作用，其特点主要是利钠保钾[16]，即舒张肾脏入球小动脉，收缩出球小动脉，增加肾小球的滤过率，增加机体排钠功能；通过拮抗机体内皮素、去甲肾上腺素、醛固酮等内分泌激素，取得保钾效果，从而改善利尿剂抵抗。本研究结果显示4组治疗后症状均明显好转，表明硝普钠、多巴胺、新活素3种药物中，每2种药物联合应用均可使心力衰竭得到改善，与国内报道一致[17]。治疗后D组BNP下降幅度差值明显大于A、B、C组(P<0.05)，表明上述3种药联合应用可使心力衰竭得到明显改善。另外，治疗后D组首个24 h尿量增值明显高于A、B、C组(P<0.05)，提示3种药物联合应用能有效发挥协同及互补作用，在改善左心及右心功能的同时，还可一定程度上提高治疗效果，改善了患者心力衰竭症状，全面保护心脏。
本研究结果显示治疗前后4组LVEF差异均无统计学意义(P>0.05)，其原因为心脏结构的变化需要长期规范化治疗，短期效果不明显。治疗后4组LVEDd均明显低于治疗前(P<0.05)，其原因可能是由于心脏容量负荷减轻，从而使LVEDd明显改善。4组LVEDd下降幅度差异均无统计学意义(P>0.05)，且4组总有效率差异也均无统计学意义(P>0.05)，体现出本研究的缺陷所在，即样本量较少，加之目前国内尚无类似研究报道，需进一步扩大样本量进行深入探讨。本研究D组未发生低血压等不良反应，是由于硝普钠及新活素均有扩张血管作用而降低血压，而多巴胺有一定的升高血压作用，故3种药物联用为合理的药品配伍，提示3种药物联用在治疗RHF方面安全性良好。
综上所述，硝普钠、多巴胺、新活素3种药物联合应用，可明显改善RHF患者心脏功能，减轻患者症状，无论从BNP的下降程度还是改善利尿剂抵抗，均比每2种药物联用效果更理想，且安全性和耐受性良好；但仍需进一步扩大样本量深入探讨3种药物联用的可行性，以便推广到临床应用中。
[参考文献]
[1] 胡大一，马长生.心脏病学实践[M].北京:人民卫生出版社，2005:551.
[2] Berendes E，Schmidt C，van Aken H，et al. A-type and B-type natriuretic peptides in cardiac surgical procedures[J]. Anesth Analg，2004，98(1):11-19.
[3] Strain WD. The use of recombinant human B-type natriutetic peptide(nesiritide) in the management of acute decompensated heart failure [J]. Int J Clin Pract，2004，58(11):1081-1087.
[4] 王春蕾，张丹.硝普钠联合多巴胺治疗急性心力衰竭患者的临床疗效[J].中国药物经济学，2015，10(9):80-82.
[5] 刘建，贾静涛.呋塞米联合多巴胺持续静脉泵入治疗利尿剂抵抗性心力衰竭52例临床分析[J].中国医药导报，2011，8(15):83-84.
[6] 赵娇，谭章华.多巴胺联合多巴酚丁胺治疗顽固性心力衰竭疗效观察[J].现代中西医结合杂志，2014，23(4):401-403.
[7] 杨国良，刘立新，魏广和，等.米力农联合多巴胺在老年顽固性心力衰竭中的疗效观察[J].中华老年心脑血管病杂志，2013，15(10):1088-1089.
[8] 夏晓芬，赵红娟.小剂量多巴胺联合呋塞米在充血性心力衰竭中的应用价值研究[J].中国医药导报，2014，11(9):110-112.
[9] 姚魁武，陈孟倩，刘甜甜，等.参附注射液辅助治疗对冠心病慢性心力衰竭患者生活质量及生存情况的影响[J].中医杂志，2016，57(24)：2117-2120.
[10] 郭铁男.连续性血液净化联合机械通气治疗难治性心力衰竭合并呼吸衰竭的临床观察[J].内科急危重症杂志，2015，21(1)：44-45.
[11] 张帆，张建军.新活素治疗慢性难治性心力衰竭的自身对照观察[J].泸州医学院学报，2016，39(3)：270-272.
[12] 王鲁奇，许浩军，翟旭鹏，等.重组人脑利钠肽联合培哚普利治疗难治性心力衰竭的疗效观察[J].临床合理用药杂志，2015，8(28)：28-29.
[13] 胡晓丹.新活素治疗老年难治性心力衰竭临床效果分析[J].中国实用医药，2017，12(11)：142-144.
[14] 唐毅辉，苗蔚.新活素联合螺内酯及培哚普利治疗难治性心力衰竭疗效分析[J].基层医学论坛，2016，20(30)：4549,4550.
[15] 刘阳，邱光钰.重组人脑利钠肽联合连续性肾脏替代治疗心肾综合征难治性心力衰竭观察[J].中国药师，2016，19(3)：532-534.
[16] 张惠芳，高小红，王凤霞，等.新活素用于难治性心力衰竭的临床评价及对血清TnT、NT-proBNP与CRP的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(12)：1432-1434.
[17] 马小宁，康志敏，胡晓宁，等.冻干重组人脑利钠肽治疗心力衰竭的效果观察[J].河北医科大学学报，2017，38(7)：829-831.