头孢曲松钠是一种长效、广谱的半合成头孢菌素类药物，1982年在瑞士首次上市，并于1984年获得美国FDA批准而开始大批使用[1]。头孢曲松钠的抗菌谱较广，故其通过抑制细胞壁黏肽而合成产生的杀菌作用可以对大多数革兰阴性菌产生抗菌作用，临床上多用于敏感致病菌所致的败血症、肺炎、支气管炎、腹膜炎、心内膜炎，皮肤和软组织、尿路、胆道等部位的感染以及预防手术部位的感染。现代临床虽然细菌耐药性明显增长，但是由于头孢曲松钠具有强抗菌活性、半衰期长、可长时间维持有效血药浓度以及稳定的体内代谢等特点，当下仍然是多临床专科中应用最广泛的药物之一。然而，头孢曲松钠在治疗疾病的同时所引起的成人或者儿童的不良反应也越来越引起临床医生的重视。有报道显示使用头孢曲松钠所导致的不良反应发生率为0.5%～10%，包括高浓度引起的肝损伤、过敏反应以及消化系统、泌尿系统、血液系统、神经系统不良反应等[2-4]。 近年来，随着头孢曲松钠的广泛使用，其导致的胆囊结石不良反应已见报道[5]。本研究检索1990—2015年发表的相关文献，对报道的1 027例头孢曲松钠引起的胆囊结石患者资料进行分析，探讨头孢曲松钠导致胆囊结石的成因、临床表现、诊断、影响因素及临床处理，以期为指导临床合理使用头孢曲松钠提供参考和证据。
1 资 料 与 方 法
1.1一般资料 通过中国期刊全文数据库，检索1990年1月—2015年8月公开报道的有关头孢曲松钠引起胆囊结石不良反应的病例报道。剔除同一病例的重复报道及对患者年龄、性别、用药方法、发病情况等交代不清的报道，剔除相关综述文献，共查阅到符合标准的文献40篇，共计 1 027例。
1.2方法 对上述入选文献所涉及病例的基本信息、临床表现、治疗方案、胆囊结石出现时间及处理等进行整理和归纳。
2 结 果
2.1一般资料
2.1.1性别与年龄 报道的1 027例头孢曲松钠胆囊结石不良反应中，男性507例(49.37%)，女性431例(41.97%)，性别不详89例(8.66%)。年龄45 d～84岁，排除具体年龄数据不详的病例报道后，658例报道病例的平均年龄为24岁，其中文献注明年龄<14岁的患者164例。
2.1.2用药原因 患者多因为呼吸道感染、尿路感染、腹部感染而使用头孢曲松钠导致胆囊结石的发生，其中儿童多因为呼吸道感染。
2.1.3给药途径与给药剂量 所有病例均为静脉滴注给药，而其中只有280例患者给出具体药物剂量说明。头孢曲松钠 SFDA药品说明书范本关于12岁以下儿童和婴儿给药剂量为20～80 mg·kg-1·d-1，12 岁以上儿童和成人给药剂量是1～2 g/d(每日最高剂量不超过 4 g)。成人和12岁以上儿童头孢曲松钠给药剂量均过高，特别是超说明书剂量给药时，导致胆囊结石不良反应的人数随之增加，见表1。
表1 280例头孢曲松钠不良反应的剂量分布
Table1Dose distribution of side effects of ceftriaxone sodium in280cases
2.1.4胆囊结石发生的时间分布 1 027例头孢曲松钠用药后引发胆囊结石中，779例发生在给药的1～15 d内，其中5例发生在首次给药的1～2 d，连续给药的3～7 d发生率相对较高为262例，35例发生在给药的8～15 d；而有248例并未给出具体数据。见表2。
2.2临床表现 头孢曲松钠引起的胆囊结石患者初期常无临床症状，有些患者可能会出现右上腹痛或恶心呕吐等轻重不等的症状，少数患者伴有黄疸。随后进行超声检查会发现胆囊结石。超声检查胆囊结石可以呈现不同形态，本研究统计的1 027中有454例表现为泥沙型(形态较松散，随体位移动形态改变，近似胆泥回声，伴或不伴弱声影)，256例表现为团块型 (强回声团块，后方有明显声影)，50例表现为混合型(泥沙样与团块状均有，呈混合回声)，其余267例结石形态不详，见表3。
表2 胆囊结石发生的时间分布
Table2Time distribution of gallstone occurrence
*表示给药时间为1～15 d；#表示文献中没有给出具体数据
表3 胆囊结石超声表现
Table3Ultrasonographic manifestations of gallstone
2.3不良反应转归 多数患者未经治疗，停药后最终结石消失，也有严重患者经过治疗(包括解痉-口服山莨菪碱，口服消炎利胆片、化石中成药，碳酸氢钠碱化尿液处理，行胆囊切除术等)治愈。各病例消失时间不同，344例于4周内恢复，只有4例转归时间较长为42 d以上，共有668例病例并未写明具体转归时间，见表4。
表4 不良反应转归时间
Table4Adverse reaction time
*表示转归时间为1～50 d；#表示文中无具体转归时间
3 讨 论
头孢曲松钠是第3代的头孢菌素类抗菌药，通常在体内不经过生物转化，以原型的形式通过肾脏和胆汁排出体外，故该药物在胆汁中有很高的浓度。Schaad 等在1988 年首次报道了静脉注射头孢曲松钠能够诱发包括儿童老人在内的患者出现可逆性结石——假性结石症，严重可致患者急性肾衰竭[6]，随后陆续有头孢曲松钠致假性结石症的报道[7]。目前大多数临床医生已意识到头孢曲松钠的这一不良反应，特别是当大剂量使用头孢曲松钠后，该药在胆囊内的浓度升高，容易与钙离子结合形成不溶物，自胆汁中析出，但停药后该结晶可溶解，从而结石消失[8]。该结晶在临床上被称为头孢曲松钙盐，头孢曲松钠诱发胆囊结石组织中的成分除头孢曲松钙盐外，剩余部分为胆固醇和胆红素[9]。头孢曲松钠致假性结石症有以下几个特点：①结石的主要成分为头孢曲松钙盐，少部分为胆固醇结晶和胆红素盐晶体；②头孢曲松钠致假性结石症常无明显临床症状，且早期不易发现，但是结石形成后消失也快，且可自行消失；③儿童多常见。2012年卞蓉蓉等[10]对2007—2010年报道的6 916例患者进行了系统性描述，结果发现头孢曲松钠所致不良反应临床表现以皮肤及其附件损害最多(61.68%)，其余依次是全身性损害、胃肠系统损害、药物热、神经系统损害等；男女出现比例约为1∶1.02，性别无明显差异,10岁以下儿童高发(18.65%)。有研究收集了2001—2015年的标准文献34篇，涉及患者170例，发现发生用药不良反应的男性患者显著多于女性患者，儿童患者在应用头孢曲松钠过程中较易出现胆囊结石，且绝大部分患者在停药后症状将会自行消失[11]。相比于上述作者的研究报道，本研究发现男女发生胆结石的比例接近(分别为49.37%和41.97%)，而且发生不良反应的年龄最小为45 d，平均年龄为24岁，其中文献注明年龄<14岁的患者 164例。表明我国应用头孢曲松钠而导致胆结石的青少年比例越来越大，年龄越来越小。有研究对40例使用头孢曲松钠治疗严重感染的儿童进行了回顾性分析，结果发现有19例患儿发现胆囊假性结石，但所有患儿的胆囊异常情况在停药 2 周后自动消失[12]。还有研究发现，所有患胆囊假性结石儿童的胆囊异常情况均会在停药后自动消失，只是时间上有的儿童可能会延续到4周[13]。在最近的研究中也对儿童患者使用头孢曲松钠治疗严重感染进行了系统性描述[14]。因此，头孢曲松钠治疗严重感染儿童所导致的不良反应引起临床的高度重视。
头孢曲松钠致假性结石症的发生与药量及注射药物的时间密切相关，使用剂量越大，注射药物时间越长，产生结石的概率也就越大。静脉注射头孢曲松钠后，其在血浆中的的半衰期较长，为6～8 h，故当长时间注射和大剂量使用时很容易沉积在胆囊中形成结石。头孢曲松钠说明书中明确指出了其适应证和用法、用量等。根据其说明书，体外试验中成人和儿童血浆浓度分别为24 g/L和16 g/L以上。SFDA 药品说明书中规定：12 岁以下儿童患者给药剂量应该按照体质量每日20～80 mg/kg，且一日只能使用1次；12 岁以上儿童和成人患者给药剂量是1～2 g/d，剂量可增至 4 g，但一日也只使用1次。 而包括笔者在内的众多研究者分析发现，很多出现头孢曲松钠致假性结石症的病例其实是医生在不必要的情况下，超剂量开出处方，如每日使用2次，剂量为2 g/d，甚至部分处方剂量达到了6 g/d。 因此，成人和儿童头孢曲松钠给药剂量过高，特别是超说明书剂量以及给药时间过长或长期使用头孢曲松钠是引起假性胆囊结石的主要原因。
头孢曲松钠致假性结石的一大特点是结石形成后消失很快，且可自行消失。本研究检索到的1 027例患者中，除去未有详细数据的病例以外，344例病例在停药后1～4周内结石都自行消失，只有15例是在停药后2～4周内结石自行消失，与其他文献报道较为符合。头孢曲松钠引起的胆囊结石患者常无明显临床症状，且早期不易发现，出现症状初期可能多为右上腹痛或恶心呕吐，少数伴有黄疸[15]。因此，头孢曲松钠致假性结石症的诊断较为麻烦，临床现有诊断方式多为超声检查。头孢曲松钠所致的假性结石超声表现方面可通过以下几点与真性结石相鉴别。①假性结石可分为3种类型：一为泥沙型，超声显示结石内部结构形态比较松散，且可随体位移动而发生形态改变，近似胆泥回声，声影相对较淡；二为团块型，超声显示结石为强回声团块，声影在后方较为明显；三为混合型，即泥沙样与团块状均有，呈混合性回声，本研究分析的病例中有454例表现为泥沙型，256例表现为团块型，50例表现为混合型，且超声分析均符合其相应特点。②而真性胆囊结石超声显示后方明显声影，且体位改变时结石可随之移动但并不会出现结构形态松散变形，胆囊壁往往较为毛糙；除超声诊断以外，假性结石患者有头孢曲松钠注射史，而真正胆囊结石患者会反复上腹部疼痛，有慢性胆囊炎的病史。既往有研究显示，胆囊内呈现强回声只有60%才能被诊断为结石[14]。但临床上有些医生诊断胆囊结石基本上是依据 B超检查报告。 因此，对近期有用药史的患者，在超声诊断时应仔细鉴别。
综上所述，笔者认为：①对于长时间使用头孢曲松钠的患者，应高度警惕假性胆囊结石的可能，必要时B超检查是简单易行的方法，提示有假性胆囊结石的患者应及时改用其他抗菌药物，停药1～2周后注意复查B超；②临床多应用头孢曲松钠预防和治疗肝胆系统感染，使其在胆汁中有较高的药物浓度，但存在较大的个体差异，故有因应用头孢曲松钠导致假性胆囊结石的患者应避免再次使用；③假性胆囊结石一旦形成，应立即停用头孢曲松钠，并使用消炎利胆药物，定期复查B超，如6个月后仍有结石存在，再考虑行胆囊切除手术。
[参考文献]
[1] Duncan CJ,Barr DA,Seaton RA. Outpatient parenteral antimicrobial therapy with ceftriaxone,a review[J]. Int J Clin Pharm,2012,34(3):410-417.
[2] Nakaharai K,Sakamoto Y, Tachikawa N,et al. Drug-induced liver injury associated with high-dose ceftriaxone:a retrospective cohort studyadjusted for the propensity score[J]. Eur J Clin Pharmacol，2016,72(8):1003-1011.
[3] Imafuku A,Sawa N,Sekine A,et,al. Risk factors of ceftriaxone-associated biliary pseudolithiasis in adults:influence of renaldysfunction[J]. Clin Exp Nephrol,2017[Epub ahead of print].
[4] Tsukagoshi S,Ishizawa K, Ikeda Y,et al. Progressive Pseudolithiasis Associated with the Intravenous Administration of Ceftriaxone in Patients with Central Nervous System Infections[J]. Intern Med，2017,56(23):3189-3192.
[5] 司继刚，孙敏，赵群.头孢曲松钠致胆囊和泌尿系统假性结石的原因[J].中国药房,2016,27(15):2158-2160.
[6] 张婧，黄卫民，田亚非.头孢曲松钠致慢性肾衰患者的不良反应文献分析[J].抗感染药学,2013,10(1):79-80.
[7] Murata S,Aomatsu T,Yoden A,et al. Fasting and bed rest,even for a relatively short period,are risk factors for ceftriaxone-associated pseudolitiasis[J]. Pediatr Int，2015,57(5):942-946.
[8] 梁小燕,钟毓杰,刘忠民.头孢曲松钠相关性胆囊结石的机制研究进展[J].医学综述,2014,20(6):1080-1082.
[9] Shima A,Suehiro T, Hirakawa M,et al. Reversible Ceftriaxone-Induced Pseudolithiasis in an Adult Patient with Maintenance Hemodialysis[J]. Case Rep Nephrol Dial,2015,5(3):187-191.
[10] 卞蓉蓉,孙骏.6919例头孢曲松钠不良反应报告分析[J].医学研究生学报,2012,25(6):628-630.
[11] 柳松.超声诊断头孢曲松钠致儿童胆囊假性结石临床分析[J].中国卫生标准管理,2013,4(22):43-44.
[12] 佟波.超声诊断头孢曲松钠致儿童胆囊假性结石临床分析[J].中国实用医药,2016,11(10):56-57.
[13] Zeng L,Choonara I,Zhang L,et al. Safety of ceftriaxone in paediatrics:a systematic review protocol[J]. BMJ Open，2017,7(8):e16273.
[14] 谢均，熊年.头孢曲松钠相关性胆囊假性结石临床观察与分析[J].浙江创伤外科，2012,17(5):689.
[15] 郭建华,王春城,唐宇菲.胆结石患者术后医院感染的危险因素分析[J].河北医科大学学报,2015,36(2):152-155.