妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)在我国的发生率为1%～14%[1-4]，有逐年升高且年轻化的趋势。GDM可造成巨大儿、胎儿畸形、胎儿窘迫等多种不良妊娠结局，是孕期常见的合并症。随着我国“全面二孩”政策的实施，高龄孕产妇的增加，辅助生殖技术的广泛应用，外源性孕激素的使用率随之增高[5-6]。国外曾有报道外源性孕激素与妊娠期糖尿病发病有关。Rebarber等[7]回顾性研究发现，17-羟孕酮可降低复发性先兆流产的发生，但同时增加GDM的发生风险，17-羟孕酮组GDM发生率高于对照组。Waters等[8]的一项多因素Logstic回归分析发现，使用17-羟孕酮是GDM发病的独立危险因素，17-羟孕酮组GDM发生率高于对照组，且肌内注射的风险高于口服用药。目前孕激素的应用是否与妊娠期糖尿病的发病相关尚无定论。本研究比较孕早期应用孕激素孕妇与未应用孕激素孕妇GDM的发病率，探讨孕早期应用孕激素与GDM发病的关系，旨在规范孕早期孕激素的应用，并通过早期血糖管理降低GDM的发病率。
1 资 料 与 方 法
1.1一般资料 选择河北大学附属医院2015年9月—2017年9月孕早期孕酮低水平孕妇，剔除孕前糖尿病者11例及其他合并症(如多囊卵巢综合征、急性肝炎等)及不良妊娠结局(胚胎停育、死胎、流产等)者62例，符合条件者663例。孕早期应用孕激素者424例作为观察组，其中口服组185例，肌注组239例。未应用孕激素者239例作为对照组。观察组年龄24～37岁，平均(29.2±2.3)岁；孕次1～4次，平均(2.2±0.4)次；产次0～3次，平均(0.5±0.2)次。对照组年龄23～36岁，平均(28.3±2.2)岁；孕次1～4次，平均(2.0±0.3)次；产次0～3次，平均(0.6±0.1)次。2组年龄、孕次、产次等差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
1.2纳入和排除标准 纳入标准：①宫内妊娠；②孕早期孕酮小于正常范围，出现下腹疼痛、阴道出血等先兆流产的症状。排除标准：①孕前糖尿病及糖耐量异常；②有吸烟史[9]、多囊卵巢病史[10]、2型糖尿病家族史[11]及体质量指数大于23.9者；③胚胎停育、难免流产等不良妊娠结局；④妊娠期急性胰腺炎、妊娠期急性脂肪肝等[11]对孕期血糖影响较大的合并症。
1.3给药方案 以孕早期孕激素适应证确定是否应用孕激素；选择合理剂型；监测血孕酮水平，参考孕期对应孕周孕酮水平正常范围确定给药时间(给药1周为1个疗程，每个疗程结束测定血浆孕酮水平)。口服组统一给予黄体酮胶囊(浙江仙琚制药股份有限公司生产，国药准字H20041902，给药剂量200 mg/d，给药1周为1个疗程，给药时间1～2个疗程)。肌注组统一给予黄体酮注射液(浙江仙琚制药股份有限公司生产，国药准字H33020828，给药1周为1个疗程)，肌注小剂量组：单次剂量20 mg/d,给药1～2个疗程；肌注中剂量组：单次剂量20 mg/d，给药3～4个疗程； 肌注大剂量组：单次剂量40 mg/d，给药8～10个疗程。对照组：无应用孕激素指征，未用药。
1.4相关检查、检测及统计 (1)停经6～8周(体外受精-胚胎移植术后于胚胎移植日)：①行超声检查确定宫内妊娠良好；②采集静脉血5 mL，采用酶联免疫吸附测定法检测血浆孕酮水平(作为给药剂型的参考)；③采集静脉血5 mL，采用葡萄糖酶化法测定空腹血糖值及糖化血红蛋白，排除孕前糖尿病和孕前糖耐量异常。(2)用药1个疗程后再次测定血浆孕酮水平(作为确定给药时间的参考)。(3)孕24～28周：行葡萄糖耐量试验并记录结果。(4)根据2014妊娠合并糖尿病诊治指南确定GDM病例，并统计各组发病率。
1.5统计学方法 应用SPSS 19.0统计软件处理数据。计量资料比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1GDM发病率比较 观察组GDM发病率高于对照组(χ2=15.299，P=0.000)。口服组GDM发病率与对照组差异无统计学意义(P>0.05)；肌注组GDM发病率高于对照组，口服组GDM发病率低于肌注组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。
表1 口服组、肌注组及对照组GDM发病率比较
Table2Comparison of the incidence of GDM in oral,intramuscular and control groups(例数，%)
*P<0.05与对照组比较 #P<0.05与肌注组比较(χ2检验)
2.2不同肌注剂量组GDM发病率比较 肌注小剂量组GDM发病率低于中剂量组及大剂量组，肌注中剂量组GDM发病率低于大剂量组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。
表2 不同肌注剂量组GDM发病率比较
Table2Comparison of the incidence of GDM in different intramuscular dose groups(例数，%)
*P<0.05与小剂量组比较 #P<0.05与中剂量组比较(χ2检验)
3 讨 论
孕激素在孕早期由黄体分泌，维持胚胎发育，此时孕激素水平偏低可导致流产[12]。临床应用外源性孕激素治疗孕早期先兆流产、习惯性流产及胚胎移植后低孕酮血症，黄体功能不全时需应用外源性孕激素治疗，一般的给药方式为肌注或口服。
目前GDM发病机制尚未完全明确，有以下相关学说[13-18]：①遗传易感，HLAⅡ类基因、磺脲类受体1基因、FoxM1基因、肾上腺素能受体基因Trp64Arg均可增加GDM易感性，甘露糖结合凝集素基因多态性是GDM发病的高危因素；②氧化应激，细胞稳态被打破，导致蛋白折叠障碍或错误折叠，进而触发氧化应激，致糖代谢异常；③细胞因子分布及表达异常，炎症因子如C反应蛋白、肿瘤坏死因子、白细胞介素系统参与机体的炎症反应，参与GDM；④胎盘分泌的激素(如胎盘生乳素、雌激素、孕激素等)导致胰岛素抵抗，从而参与的发病。孕激素进入孕妇体内，可能直接或通过转换为17-羟孕酮导致胰岛素抵抗，从而影响孕妇血糖，其可能的机制为[19-22]：①孕激素通过影响细胞膜表面葡萄糖转运蛋白4(glucose transporter 4，GLUT4)的易位、抑制胰岛素受体的酪氨酸激酶活性减少使胰岛素受体数量表达；②内源性孕激素通过影响瘦素的生物学功能、裂解长型跨膜瘦素受体产生可溶性瘦素受体，从而影响ADAM10，而ADAM10可导致孕期糖代谢异常；③抑制上皮细胞抗氧化作用，增加过氧化氢浓度，放大氧化应激信号；④导致脂肪负荷，从而致糖代谢异常。
本研究排除各组间年龄、孕次、产次等一般资料对GDM发病的影响，使各组GDM发病率具有可比性。结果显示观察组GDM发病率高于对照组(P<0.05)，表明孕早期应用孕激素与GDM发病有关。口服组GDM发病率与对照组差异无统计学意义(P>0.05)，表明口服给药对GDM发病率无影响，可能与首过效应有关，口服给药生物利用度极低，且个体差异大，肝脏首过代谢>90%[23]。肌注组GDM发病率高于对照组(P<0.05)，表明肌注给药有增加GDM发病率的作用。口服组GDM发病率低于肌注组(P<0.05)，说明口服给药GDM发病率低于肌注给药,可能与其生物利用度相关，国内研制的口服微分化黄体酮，其生物利用度仅为注射剂的6%～8%[24]。肌注小剂量组GDM发病率低于中剂量组及大剂量组、中剂量组GDM发病率低于大剂量组(P<0.05)，表明GDM发病率与给药总剂量有关，总剂量越大，GDM发病率越高。本研究旨在探讨孕早期孕激素应用与GDM发病是否有关，从而规范孕早期孕激素的使用，以便针对其个体差异制定合理给药方案，原则上能口服给药尽量不肌注给药，能短时小剂量给药尽量不长期大剂量给药。另外，对于高危孕妇，应积极进行产前咨询，尤其肌注大剂量孕激素的孕妇大部分为体外受精-胚胎移植术后，胚胎移植后需应用孕激素人工助孕，故孕期应提高其血糖关注度，严格进行血糖监测，必要时进行葡萄糖耐量试验，通过合理饮食及适量运动，降低GDM发病率。
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