精神分裂症产妇常伴有意识障碍和智能障碍，且在住院期间常情绪躁动，存在抵触情绪或吵闹冲动行为，故对其手术麻醉的选择要有异于无精神分裂症的产妇[1]。研究证明，胎儿本身已经具备代谢瑞芬太尼的能力，主要依赖血液和组织中非特异性酯酶的水解作用，胎龄越小，药物在胎儿体内的消除越快[2-3]。瑞芬太尼应用于正常产妇已经逐渐成熟，但应用于精神分裂症产妇全身麻醉剖宫产的临床研究资料很少。本研究观察全身麻醉下行剖宫产术的精神分裂症产妇输注不同靶控浓度瑞芬太尼时的血流动力学及母婴体内瑞芬太尼血药浓度变化，旨在探讨瑞芬太尼在精神分裂症产妇靶控输注中的最合适浓度以及对母婴的影响。
1 资 料 与 方 法
1.1一般资料 选择2015年3月—2016年3月在河北医科大学第一医院择期全身麻醉下行剖宫产术的精神分裂症初产妇60例，均符合《中国精神疾病分类方案与诊断标准》，心、肺、肝、肾功能未见明显异常，均未术前用药，均无长期服用阿片类药物史，美国麻醉师协会(American Society of Anesthesiologists,ASA)分级Ⅰ～Ⅱ级。排除高危妊娠、多胎、病理产科,术前胎儿宫内窘迫,对阿片类药物及其他药物过敏者，器质性精神障碍、躯体疾病所致精神障碍，精神活性物质及非依赖性物质所致精神障碍。按照随机数字表法分为低剂量组20例,年龄22～30岁，平均(25.5±2.7)岁，体质量65～90 kg,平均(76.8±10.5) kg，瑞芬太尼血浆靶控浓度2.0 μg/L；中剂量组20例，年龄24～31岁，平均(27.5±3.2)岁，体质量68～88 kg，平均(77.2±8.9) kg，瑞芬太尼血浆靶控浓度3.0 μg/L；高剂量组20例，年龄23～32岁，平均(26.1±2.3)岁，体质量67～85 kg，平均(76.3±8.2) kg，血浆靶控浓度4.0 μg/L。3组产妇年龄，体质量差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。
本研究经河北医科大学第一医院医学伦理委员会批准；均与患者家属签署知情同意书。
1.2研究方法
1.2.1麻醉方法 各组产妇术前均经禁食12 h、禁饮4 h，入室后常规监测生命体征，产妇采用向左倾斜30 °的仰卧位，输注乳酸钠林格4～6 mL/kg。监测麻醉深度(bispectral index,BIS)，在输液的对侧行桡动脉穿刺并置管，连接压力传感器监测动脉血压。
在麻醉诱导前，先给产妇吸高浓度氧气，在消毒铺单同时开始靶控输注瑞芬太尼(TCI-Ⅰ型注射液，北京思路高科技发展有限公司)达血浆靶控浓度后，静脉分别注射异丙酚2.0 mg/kg、罗库溴铵0.6 mg/kg，待肌松完全起作用后，行气管插管术，连接麻醉机并调节稳定参数。术中输注异丙酚4～8 mg·kg-1·h-1。各组瑞芬太尼血浆靶控浓度保持不变，维持BIS值在45～55。
1.2.2标本采集 在胎儿娩出前即刻、胎儿娩出后即刻采集产妇动脉(左桡动脉)血以及胎儿尚未开始呼吸前的脐动脉和脐静脉血各2 mL，其中的1 mL立即检测血气，另1 mL血样放置在含有50%柠檬酸20 μL试管中，-20 ℃冷冻保存备用。
1.2.3观察指标 记录麻醉诱导前(T1)、气管插管后即刻(T2)、切皮时(T3)、胎儿娩出前即刻(T4)及关腹时(T5)产妇的收缩压(systolic blood pressure，SBP)、舒张压(diastolic blood pressure，DBP)和心率(heart rate,HR)。记录手术时间、胎儿娩出时间及异丙酚用量，记录术毕停药后呼之睁眼时间和拔管时间。记录新生儿出生后1 min、5 min的Apgar评分，1 h、24 h新生儿行为神经测定(neonatal behavioral neurological assessmen，NBNA)评分。采用毛细管气相色谱-质谱法检测母体动脉血及新生儿脐动、静脉血中瑞芬太尼的血药浓度，计算瑞芬太尼胎盘通过率及瑞芬太尼在胎儿体内的代谢。
1.2.4评分标准 NBNA评分标准[4]：主要从行为能力、被动肌张力、主动肌张力、原始反射及一般评价5个方面对新生儿进行评定，总共20个项目，每一项评分均包括3个等级，0分即未能引出和明显异常，1分即轻微不正常，2分即完全正常；各分项评定后得分相加得到总分，满分40分，35分以上为正常，35分以下则为异常。评分均于行为表现最好时进行。当术中产妇血压波动超过基础值30%时静脉注射麻黄碱6 mg或HR低于50次/min时静脉注射阿托品0.3 mg，并剔除出本研究。
1.3统计学方法 应用SPSS 19.0统计软件分析数据。计量资料比较分别采用重复测量的方差分析、单因素方差分析和SNK-q检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1各组SBP、DBP、HR比较 与T1比较，低剂量组SBP、DBP和HR在T2、T3、T4和T5呈逐渐升高趋势，中剂量组和高剂量组SBP、DBP和HR呈逐渐下降趋势，但在T3和T4时有小的波动，3组SBP和HR在组间、组间·时点间交互作用差异均有统计学意义(P<0.05),而3组DBP在组间、时点间、组间·时点间交互作用差异均有统计学意义(P<0.05),见表1。
表1 各组SBP、DBP和HR比较
Table1Comparison of SBP、DBP and HR in each group 
表1(续)
2.2各组手术时间、麻醉药用量、苏醒时间比较 3组手术时间、新生儿娩出时间差异无统计学意义(P>0.05)；中剂量组和高剂量组较小剂量组睁眼时间和拔管时间长，高剂量组较中剂量组拔管时间长，高剂量组异丙酚的用量较低剂量组和中剂量组少，差异均有统计学意义(P<0.05)。 见表 2。
表2 各组手术时间、新生儿娩出时间、异丙酚用量、睁眼时间和拔管时间比较
Table2Comparison of the operation time,time of fetus delivered,the amount of propofol,time of opening eye and extubation time in each group
*P<0.05与低剂量组比较 #P<0.05与中剂量组比较(SNK-q检验)
2.3各组新生儿Apgar评分和NBNA评分比较 高剂量组新生儿出生后1 min 和5 min Apgar评分以及出生后1 h 和24 h NBNA评分较低剂量组和中剂量组低(P<0.05)，见表3。
表3 各组新生儿Apgar评分和NBNA 评分比较
Table3Comparison of Apgar scores and NBNA scores in each group 
分)
*P<0.05与低剂量组比较 #P<0.05与中剂量组比较(SNK-q检验)
2.4各组母体动脉血及新生儿脐动、静脉血中瑞芬太尼血药浓度比较 中剂量组和高剂量组产妇桡动脉、新生儿脐静脉中瑞芬太尼血药浓度较低剂量组增高(P<0.05)；高剂量组产妇桡动脉、新生儿脐静脉中瑞芬太尼血药浓度较中剂量组增高(P<0.05)。中剂量组和高剂量组新生儿脐动脉中瑞芬太尼血药浓度高于低剂量组，中剂量组、高剂量组新生儿脐动脉瑞芬太尼浓度/产妇桡动脉瑞芬太尼浓度比值高于低剂量组；高剂量组新生儿脐动脉/新生儿脐静脉中瑞芬太尼浓度比值低于低剂量组，差异均有统计学意义(P<0.05) 。见表4。
2.5各组新生儿出生后脐静脉和动脉血气分析比较 各组新生儿脐动脉、脐静脉血pH值、PCO2和PO2比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表5。
表4 各组产妇桡动脉、新生儿脐静脉和脐动脉瑞芬太尼浓度比较
Table4Comparison of maternal radial artery,umbilical vein and umbilical artery remifentanil concentration in each group
*P<0.05与低剂量组比较 #P<0.05与中剂量组比较(SNK-q检验)
表5 各组新生儿脐动脉和脐静脉血pH值、PCO2、PO2比较
Table5Comparison of pH value,PCO2 and PO2 of umbilical artery and umbilical vein in each group
3 讨 论
精神分裂症产妇，由于其精神方面的原因，不能自主配合麻醉医师进行硬脊膜外腔穿刺等麻醉的操作，故采用全身麻醉方式。本研究通过BIS连续监测脑电参数，有效监测麻醉水平，术中麻醉深度适当，预防了术中知晓。
本研究结果显示，在进行刺激性操作时3组产妇血压和心率变化出现不同的反应：低剂量组产妇升高，表明给药量不能完全抑制应激反应；中剂量组产妇基本不变，说明剂量合适；高剂量组产妇明显降低，可能是剂量偏大所致。
已有研究表明，全身麻醉中产妇应用异丙酚最终到达胎儿或新生儿脑组织的药量很少，对胎儿或新生儿生理不产生明显影响[5-6]。瑞芬太尼是一种新型的芬太尼衍生物，具有镇痛起效更迅速、效能更强，作用消除时间更短，对呼吸、循环及肝肾功能影响小的特点。瑞芬太尼容易透过胎盘屏障进入胎儿体内，但其易被新生儿血液和组织中非特异酯酶迅速代谢分解经肾脏排泄，消除率不受年龄和体质量影响，胎儿出生时，残留在胎儿体内的药物已不能引起新生儿呼吸抑制循环障碍和中枢神经系统等症状。新生儿与较年长儿相比，瑞芬太尼在其体内的清除更快，一定血浆浓度的瑞芬太尼不抑制新生儿呼吸，不影响新生儿的Apgar评分[7-9]。有研究者发现瑞芬太尼可抑制去甲肾上腺素及糖皮质激素的分泌，当与异丙酚联合使用时，对伤害性刺激反应的抑制作用具有协同性，随着靶控输注瑞芬太尼的剂量的不断增大，术中维持麻醉所需的异丙酚的剂量逐渐减少[10]。
本研究新生儿脐动脉/产妇桡动脉比值和新生儿脐动脉/新生儿脐静脉分别反映药物在母体和胎儿胎盘的转移情况和在胎儿体内的代谢情况。新生儿脐动脉/产妇桡动脉比值结果显示，给药剂量越大，药物通过胎盘进入胎儿体内越多；新生儿脐动脉/新生儿脐静脉比值结果显示，因小儿的相对体液总量、细胞外液量以及血容量占总体的比例要远大于成人，在应用同等剂量的瑞芬太尼后，小儿的血药浓度较成年偏低。小儿中央室清除率大、瑞芬太尼的半衰期较短，故胎儿对瑞芬太尼有较好的代谢作用。
为保证胎儿的安全，麻醉诱导到胎儿娩出之间不应超过10 min，以避免全身麻醉药在新生儿体内聚集过高。而且在麻醉诱导过程中的操作也会引起产妇应激反应，导致母体内儿茶酚胺水平升高或由于较长时间的宫内操作引起胎儿长时间供血减少造成新生儿发生酸中毒的情况，进而影响新生儿Apgar评分。另外，缺氧会导致胎儿脑组织慢性缺氧性损害，胎儿窘迫可影响到新生儿神经行为等方面的能力。为了保证产妇及胎儿的安全，在进行快速诱导之前，产科医生及相关人员应做好充分准备，诱导完成后，气管插管与产科医生切皮同时进行，以缩短诱导后至胎儿娩出之间所需时间，尽可能减少镇静药通过胎盘进入胎儿而对胎儿造成影响。本研究记录的胎儿娩出时间均在10 min内，胎儿娩出后无呼吸窘迫情况的发生。
为了更好地评估药物对胎儿的影响，本研究选择Apgar评分评价胎儿的状况。Apgar评分是国际公认的判断新生儿出生时有无窒息及窒息程度的最简捷、最实用的方法之一；在我国，Apgar评分仍是判断新生儿有否发生窒息的主要诊断标准。按照新生儿Apgar评分的标准， Apgar 评分为8～10分时预示新生儿情况正常，其中1 min时的Apgar评分反映新生儿在母体子宫内的氧合情况，5 min时的Apgar评分反映新生儿出生后氧合逐渐改善的情况[11]。本研究结果显示低剂量组、中剂量组和高剂量组新生儿出生后1 min、5 min时Apgar评分均>8分，即均在正常范围内。
脐动脉血血气分析是判定胎儿氧合情况和酸碱状况的最可靠的指标[12-14]。可弥补 Apgar评分的不足，为新生儿窒息的诊断提供了更加科学的客观依据。血气分析结果可以直接反映胎儿整个分娩过程中的血气变化，一般认为胎儿期动脉血pH值<7.2即可诊断为胎儿酸中毒。本研究结果显示，虽然3组的 Apgar 评分和血气分析结果均在正常范围内，但是随着瑞芬太尼剂量的增大，高剂量组Apgar评分明显比另2组低。表明随着剂量的增大，其对胎儿的呼吸抑制作用开始显现。
NBNA是针对新生儿进行治疗和康复观察的敏感指标，对高危儿脑损伤及早期筛查和评估有较高价值[15]。NABA评分对判断窒息新生儿预后有很高的敏感度和特异度。本研究各组新生儿NBNA评分均未发生异常，提示瑞芬太尼并未对新生儿的精神、运动状态产生抑制。低剂量组和中剂量组NBNA评分均>35，说明胎儿情况良好，而高剂量组NBNA评分在35分以下，说明胎儿虽未发生呼吸窘迫，但可能存在潜在危险。
本研究瑞芬太尼的血浆靶控浓度分别为2.0 μg/L、3.0 μg/L和4.0 μg/L，药物浓度梯度相对较大，若要得出更适用于精神分裂症患者剖宫产手术麻醉的瑞芬太尼血浆靶控浓度尚需进一步观察。
综上所述，瑞芬太尼与异丙酚联合用药具有协同作用，且随着瑞芬太尼剂量的增大，其通过胎盘进入胎儿体内的剂量增大。为精神分裂症产妇行剖宫产术的合适血浆靶控浓度为3.0 μg/L。
[参考文献]
[1] 谢幸，苟文丽.妇产科学[M].8版.北京:人民卫生出版社,2013:69.
[2] 徐文平，肖飞，张引法,等.瑞芬太尼在重度子痫前期患者全身麻醉下行剖宫产术时的剂量反应[J].上海医学，2016,39(4)：233-236.
[3] 张忠勤，陈文雄，李少芳.不同的全麻诱导方法对剖宫产新生儿及产妇的影响[J].中国医药指南，2013,11(23)：172-173.
[4] 郑伯花，曾令聪，陈翔燕.新生儿行为神经测定在足月高危儿中的应用研究[J].中国优生与遗传杂志，2013，21(4)：99-100.
[5] 李萍.妊娠合并心脏病患者剖宫产术的麻醉效果观察[J].河北医科大学学报2012，33(4)：473-474.
[6] Sherwin CM,Ngamprasertwong P,Sadhasivam S，et al. Utilization of optimal study design for maternal and newborn sheep propofol pharmacokinetics study:a preliminary study[J]. Curr Clin Pharmacol,2014,9(1):64-69.
[7] Ngamprasertwong P,Dong M,Niu J,et al. Propofol pharmacokinetics and estimation of newborn propofol exposure during mid-gestational newborn surgery:a maternal-newborn sheep model[J]. PLoS One,2016,11(1):e0146563.
[8] 秦建华，张雪蓉.异丙酚复合瑞芬太尼用于剖宫产产妇全麻的临床疗效分析[J].医学理论与实践，2013，26(15)：2059-2060.
[9] Chen BZ,Chu QJ,Yu JR,et al. The effect of remifentanil on the minimum alveolar concentration of isoflurane in children[J]. J ClinAnesth，2015，27(6):504-507.
[10] 祖曙芳.剖宫产全麻诱导应用瑞芬太尼对新生儿的影响[J].中国医药指南，2015，13(23)：172.
[11] 马娟，周俊，田贵聪，等.不同麻醉方式无痛分娩对产妇泌乳功能及新生儿Apgar评分的影响[J].海南医学，2016,27(15):2546-2548.
[12] 宋丽，张英，周述芝，等.硬膜外镇痛分娩对产程及胎儿血气的影响[J].实用医院临床杂志，2014,11(6):110-112.
[13] 顾琴,鲁巧珍.2379例新生儿脐动脉血气结果及相关因素分析[J].中国妇幼保健,2013,28(31):5165-5167.
[14] 刘朝霞;李东丽;张瑾，等.胎儿宫内窘迫患者围手术期保温对母婴的影响[J].河北医科大学学报，2012，33(8)：946-947.
[15] 刘华，肖芳，方芳等.NBNA20项在29～45天婴儿中的应用价值研究[J]．中国妇幼保健，2013，28(8)：1263-1266．