癫痫及抗癫痫药对癫痫患者认知功能的影响

癫痫是由各种原因引起的脑部某些兴奋性过高的神经元高度同步化异常放电所致的脑功能异常，是常见的神经系统疾病。认知是指通过心理活动(如形成概念、知觉、判断或想象)获取知识，是人认识外界事物、进行信息加工的过程，包括感觉、知觉、记忆、思维等方面。大约30%～40%的癫痫患者伴有认知功能和社会能力障碍。国际抗癫痫联盟指出，癫痫是一种以癫性发作为特征，且在此期间会产生神经生理、认知、心理以及社会问题的疾病，这个定义中就包含了癫痫影响认知功能的问题。与正常人伴随年龄增长缓慢发生的认知功能减退不同，癫痫患者合并的认知障碍进展迅速且程度严重，多发生在记忆、执行、语言、注意力、精神运动速度等方面[1]。对于癫痫患者，特别是幼年起病的患者，认知功能严重损害，他们并非能与正常人一样完成学业、参加工作、结婚、生儿育女，且更容易陷入沮丧的情绪中。即使癫痫发作得到很好的控制，癫痫还是会在某种程度上影响患者的生活质量，故预防和治疗癫痫认知障碍有重要的临床意义。目前关于癫痫患者的认知障碍的影响因素仍有争论：到底是由癫痫疾病本身或是用于控制发作的抗癫痫药造成的，还是两者共同作用的。现就癫痫疾病本身和抗癫痫药物对认知功能的影响综述如下。

1 癫痫对认知的影响

大多数研究显示，首次发作年龄越早，病程越长，发作越频繁，癫痫患者的认知功能损害的越严重，尤其在难治性癫痫患者中更为突出。约72%的新确诊的癫痫患者就存在记忆和执行能力方面的认知障碍，甚至在癫痫诊断之前就已经伴有认知障碍。随着病程的延长，尤其对于慢性难治性癫痫患者，认知功能损害加重，表现为记忆、语言、命名、注意力、执行能力方面的损害。一项关于新确诊的部分性癫痫患者认知障碍的研究显示，约1/3的患者在确诊5年后有全面的认知功能减退，大部分患者在18～22年之后会发生认知障碍[2]。这可能与反复的癫痫发作破坏大脑结构和神经网络有关，神经元损害或坏死，造成邻近神经元间突触连续性中断和连接强度减弱，脑部各区域之间的灰白质联络异常，从而引起认知障碍[3]。一项关于癫痫患者大脑结构和神经纤维联系的最新研究显示，与正常人相比，癫痫患者整体与局部区域的神经纤维联系在功能影像学上有很大差别[4]。因此，癫痫患者更容易出现认知功能受损。

从发作类型上来讲，强直-阵挛性发作被认为是对认知功能损害最严重的发作类型，多表现为记忆力减退，其次是复杂部分性发作，单纯部分性发作对认知功能的影响由病灶所在的位置所决定。非惊厥癫痫持续状态常发生在癫痫的各种类型中，其中复杂部分性发作的患者中有大约20%的人会有非惊厥癫痫持续状态。非惊厥癫痫持续状态是引起认知及精神状态改变最常见的原因之一，可表现为理解和计算困难、定向障碍、构音障碍、记忆力减退等。

2 癫痫病灶部位

颞叶癫痫发病率高，是最常见的局灶性癫痫，其潜在的机制可能是患者对抗癫痫药物的抵抗，主要表现为记忆力减退，还可伴幻听、思维侵扰等[5]。颞叶癫痫可引起情感认知障碍，最新的研究一致表明颞叶癫痫可发生面部情绪识别障碍，但是否存在具体某一种表情受损最严重仍有争论。其中大多数患者影响的是负面情绪识别，表现为害怕、恐惧情绪的识别能力下降，也可伴沮丧、伤心等其他情绪识别障碍，极少数患者影响的是快乐等正面情绪的识别[6]。一项研究颞叶癫痫对认知功能影响的Meta分析，共纳入了1 356例颞叶癫痫患者和859例健康对照人员，结果发现颞叶癫痫患者的心智水平和面部表情识别功能受损，右侧颞叶癫痫患者对恐惧、悲伤、沮丧的表情识别损害更严重；在受损的严重程度上，行内侧颞叶切除术的癫痫患者与未行手术的患者无明显差别，癫痫首次发作年龄与心智损害程度相关，首发年龄越小，损害程度越严重；最终得出颞叶癫痫可损害社会认知能力的结论[7]。目前关于颞叶癫痫的两侧半球对认知的影响有争议。左侧颞叶癫痫可引起语言记忆障碍，尤其是长时程的记忆，右侧颞叶影响的是非语言记忆，特别是视觉记忆。一些研究发现右侧颞叶癫痫患者较左侧更容易引起面部表情识别障碍，而另有一些研究认为左右两侧无明显差异[8]。

额叶癫痫对认知的影响不像颞叶癫痫那样有规律，这可能与额叶不同区域的功能复杂多样有关，如Broca区是管理语言功能的，中央前回是控制运动的，扣带回是控制情感的。另一方面，额叶癫痫影响的认知功能损害通常是细微的，在平常的生活中不易被察觉，只有在作决定或进行复杂工作时才被发现。所以，额叶癫痫的认知功能不易准确的评估。额叶癫痫认知障碍可表现为运动、注意力、执行力、精神运动速度等功能的减退。前额癫痫持续状态常引发情绪障碍，如情绪表达抑制、对事物失去兴趣和精神性运动迟缓[9]。与颞叶癫痫患者相比，额叶癫痫患者执行功能障碍更为明显。

3 抗癫痫药物

目前抗癫痫药物是癫痫最主要的治疗方法。根据上市时间对抗癫痫药进行分类，丙戊酸及其以前上市的药物为传统抗癫痫药，包括苯巴比妥、苯二氮卓类、苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸等。丙戊酸之后上市的药物为新型抗癫痫药，如奥卡西平、拉莫三嗪、托吡酯和左乙拉西坦等。抗癫痫药对认知功能的影响主要表现在反应时间、信息整合和注意力方面，这可能与抗癫痫药对神经元兴奋性和神经递质传导有抑制作用有关，在控制癫痫发作的同时，也影响了大脑的认知功能。

3.1传统抗癫痫药 当患者服用抗癫痫药治疗时，癫痫发作的频率降低，故由频繁发作引起的认知障碍会得到改善。尽管如此，认知功能障碍可能是由抗癫痫药物本身引起的。为了避免发作频率对认知功能影响的干扰，有研究对比了不同抗癫痫药在正常健康人中的差异，结果表明传统抗癫痫药(卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠)对注意力、运动速度、记忆力的影响程度非常相似[10]。苯妥英钠可引起注意力、记忆力、眼肌运动功能以及精神运动速度的下降。卡马西平并非广泛的损害认知功能，而是主要集中在信息处理速度和注意力方面，而协调能力和注意力受损不明显。尽管有研究表明卡马西平可提高记忆力和视觉信息处理能力，但其对认知功能的损害更为严重。Lee等[11]比较了口服卡马西平和拉莫三嗪单药治疗的癫痫患者的认知功能，结果显示卡马西平组的表现更差。一项以事件相关电位P300和智商作为观察指标评价丙戊酸钠对癫痫患者认知功能的影响的Meta分析结果显示，癫痫患者使用丙戊酸钠治疗后P300潜伏期显著缩短，P300波幅差异有统计学意义(P<0.05)，总智商、语言智商差异无统计学意义(P>0.05)，操作智商得分显著下降(P<0.01)，结果证明丙戊酸钠对癫痫患者的语言智商和全面智商影响不明显[12]。

传统抗癫痫药中的苯巴比妥对认知的影响最严重，约1/3的患者在血药浓度很低时就表现出严重的认知功能损害。一项关于苯巴比妥对癫痫患者认知功能影响的多中心前瞻研究，纳入了65例最新发病的癫痫患者，在给予苯巴比妥治疗后的1个月、3个月、6个月和12个月分别进行神经心理功能评估，结果表明苯巴比妥在1年内可引起认知功能损害[13]。同时Meletti等[14]也发现单用苯巴比妥的患者更容易出现情感认知障碍。

3.2新型抗癫痫药 对于新型抗癫痫药也有相似的研究。拉莫三嗪、左乙拉西坦、加巴喷丁对认知功能的影响较小，分别为48%、42%、26%。有研究发现，应用拉莫三嗪治疗的患者语言流畅性和注意力表现均比卡马西平好，听力理解力比奥卡西平好[11]。左乙拉西坦是近些年上市的新药，它与其他抗癫痫一样可以有效地控制痫性发作，却未见其影响认知功能的报道，甚至有改善认知功能的作用[15]。张守利等[16]对比了左乙拉西坦和丙戊酸钠对癫痫患儿认知功能等临床效果的影响，结果显示与丙戊酸钠相比，左乙拉西坦既能减少癫痫发作，又能改善和提高认知功能。一篇关于左乙拉西坦对癫痫患者生活质量影响的Meta分析表明，与安慰剂组比较，左乙拉西坦组的认知功能更好，而应用左乙拉西坦治疗后与治疗前相比，认知功能也有所改善[17]。奥卡西平对记忆力、注意力下降无明显影响，在治疗4～12个月后仅出现轻度的认知障碍[10]。

并非所有的新型抗癫痫药对认知的影响均小，其中托吡酯对认知功能的影响最严重。约44%的癫痫患者在应用托吡酯治疗1年后出现认知功能障碍，表现为语言流畅性、语言理解力、短期记忆力、注意力以及精神运动速度下降。应小明等[18]将32例未经治疗的癫痫儿童分为2组，分别给予托吡酯和丙戊酸钠治疗，应用中国韦氏儿童智力量表评价患儿治疗前后的认知功能，结果显示托吡酯在用药早期影响癫痫儿童的认知功能，使患儿的总智商降低，而丙戊酸钠无明显影响。托吡酯小剂量、缓慢加量、低维持剂量治疗癫痫，仍能引起认知功能受损。

3.3新型与传统抗癫痫药的对比 一般认为，传统抗癫痫药比新型抗癫痫药对认知功能的影响更为严重，如拉莫三嗪、左乙拉西坦等新型抗癫痫药对认知功能没有明显损害，而应用卡马西平、苯妥英钠等传统抗癫痫药治疗的患者，其认知功能下降20%～30%[19]。而当在教室中或一个需要高度集中注意力的场所时，认知功能受损10%～20%也会严重影响生活质量。因此，为了避免认知功能减退，应根据发作类型尽量为患者选用新型抗癫痫药。

3.4单药治疗与多药联合 不同抗癫痫药物均可造成患者不同程度的认知障碍，癫痫患者应用单药治疗时认知功能损害较轻，联合用药对癫痫患者认知功能损害严重。但在情感认知方面，Laurent等[20]比较了单药和多药联合治疗的癫痫患者，发现2组无显著差异。因此，应提倡单药、足量、足疗程、合理用药原则，尽量避免联合用药。抗癫痫药在高剂量、高血药浓度时更容易对认知功能产生负面作用。当患者开始服用一种抗癫痫药时，其对认知功能的负面影响就发生了，在服用3～4周后其负面作用会减弱，就像一个人习惯了酒精，患者可能习惯了抗癫痫药对认知的损害，从而忽略不曾察觉。各种药物对认知的影响是不同的，同时每个患者对抗癫痫药的敏感度和代谢率也不同，故抗癫痫药对认知的损害受很多因素影响。

4 年龄相关的影响

不同的年龄对认知功能的影响也不同。尽管老年人的中枢神经系统对药物很敏感，但关于老年人应用抗癫痫药影响认知功能的报道也非常少。一项纳入了592例年龄65岁首次确诊为癫痫的患者的多中心随机研究，对比了加巴喷丁、拉莫三嗪和卡马西平的疗效，其中每个患者服用这3种药物之一，发现服用拉莫三嗪和加巴喷丁的患者对药物的耐受性好于服用卡马西平的患者[11]。由于生理学的老龄化改变、对抗癫痫药物代谢率的降低以及合并多种用药时药物间的相互作用，老年人在应用抗癫痫药时认知功能更容易受损。因此，使用低剂量的抗癫痫药物达到最低有效血药浓度比使用标准治疗剂量的药物达到标准血药浓度更有利于老年人。

对癫痫儿童患者的诊断将决定着其一生的生活质量，故其认知功能损害引起了更多的关注。癫痫首次发作年龄越小，其认知功能损害的越严重[21]。首发年龄早的癫痫儿童更容易伴发注意力下降、多动症和自闭症[22]。一项分析癫痫发作相关因素与注意力、记忆力之间的关系的研究，纳入了207例6～16岁的癫痫儿童，收集其人口学信息和神经系统的临床资料，结果提示癫痫儿童幼年发病意味着较长的病程，且常需要联合应用多种抗癫痫药物控制发作，这些均是导致其注意力和记忆力下降的危险因素[23]。Sajobi等[24]研究了373例新确诊的癫痫儿童的认知功能和社会功能，并随访观察了2年，发现损害最严重的是认知功能，而社会功能损害相对较小，对于病情不严重的癫痫儿童，其认知和社会功能未受明显影响。

总之，癫痫发作是短暂的，但其对认知功能的影响是持续的，癫痫患者的认知问题伴随其一生。癫痫和抗癫痫药共同作用影响癫痫患者的认知功能。在为癫痫患者选择药物时，在控制发作的同时，尽量考虑使用最低有效剂量的单药治疗，缓慢加量，要尽量多地保留认知功能以保证其生活质量。如何既能控制癫痫发作，又能避免抗癫痫药物对认知功能的损害是临床工作者进一步努力的方向。期待未来能生产出更多对认知功能无影响的抗癫痫药，以造福更多的癫痫患者。

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