妊娠期甲状腺功能亢进症与子代肾间质纤维化

甲状腺功能亢进症(简称甲亢)是由于机体合成和分泌甲状腺激素增加所引起的以循环、神经、消化等系统兴奋性增加和代谢亢进为主要表现的一系列临床综合征。国内报道妊娠期甲亢的发病率为0.1%～0.2%[1]，而国外报道其在孕妇中的发病率为0.1%～0.4%[2]。妊娠期甲亢包括甲亢期间妊娠及妊娠期间甲亢。主要的致病因素有精神刺激、病毒感染、含碘药物及食物不合理应用、家族史等。其中Graves病为妊娠期甲亢最主要的类型。整个妊娠期期间，母体甲状腺激素可通过胎盘进入胎儿体内，如不及时治疗，可造成妊娠期糖尿病、甲亢性心脏病、宫内发育迟缓、早产、低体质量儿、流产、死胎等发生率明显增加[3-4]。正确处理妊娠期甲亢对母亲甲状腺疾病的预后和子代的生长发育具有十分重要的临床意义。

1 妊娠期间母亲及胎儿甲状腺的变化

1.1妊娠期母体甲状腺功能的变化

1.1.1人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,hCG) 由于胎盘分泌大量hCG，导致妊娠期hCG水平增高。妊娠早期母体剧烈呕吐多由于hCG分泌明显增加，hCG和促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)具有相同的α亚基，可引起母体三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine,T3)、甲状腺素(thyroxine,T4)水平升高。且hCG和TSH具有交叉作用，进而引起甲状腺激素分泌增多，反馈性抑制TSH的分泌，造成母体甲亢[5]。

1.1.2碘代谢的特点 为了维持胎儿甲状腺的正常发育，妊娠期间母体要摄取更多的碘，较非妊娠期增加50%。同时妊娠期血流加速，肾小球滤过率增加，碘重吸收量会减少。胎儿优先摄碘的需要，使得母体甲状腺体积代偿性增加，摄碘能力的增加保证了机体甲状腺激素的需要。

1.1.3甲状腺结合球蛋白(thyroid binding globulin,TBG)的变化 TBG是血液中由肝脏合成、与甲状腺激素结合的主要转运蛋白。妊娠期，在雌激素的作用下，肝脏TBG合成量增多，半衰期延长，使得TBG在血液循环中明显增加。TBG增加发生在妊娠的整个过程。TBG合成增加，使得血清总甲状腺素和总三碘甲状腺原氨酸(total triiodothyronine，TT3)分泌增加，而游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)及游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)水平降低[6]。

1.1.4妊娠期间甲状腺激素水平变化 妊娠期间甲状腺处于动态变化的过程。在妊娠早期TSH水平明显下降，随着孕周的增加TSH水平逐渐上升，但在妊娠晚期TSH未达到正常水平，这可能和血中hCG水平与TSH水平呈负相关有密切关系，故孕早期母体出现TSH降低，并且于12周到达最低点。随着孕周的增加，hCG水平的降低，TSH水平逐渐升高，母体FT4水平也逐渐下降。另外，在雌激素的作用下，刺激TGB的分泌，血清TT4在孕早期上升，直至妊娠晚期才有所下降，而TT3随着孕周的增加上升更为明显，并且保持到妊娠晚期。TBG同时促进T3及T4结合容量增大，妊娠早期FT3及FT4水平均相对呈现较高水平，妊娠中晚期水平逐渐下降。

1.2妊娠期间胎儿甲状腺及肾的发育

1.2.1甲亢对子代的影响 多项研究表明，妊娠并发甲亢如果未得到治疗或治疗不当，死胎、早产、胎儿窘迫、足月小样儿、围生期死亡、低体质量儿、新生儿甲亢的风险明显增加。有报道显示抗甲状腺药物可通过胎盘引起胎儿甲状腺功能减退[7]。妊娠期甲状腺刺激抗体(thyroid stimulating antibody,TSAb)可引起胎儿及新生儿甲亢[8]。研究发现妊娠期甲亢非治疗组孕妇分娩出低体质量儿的危险系数是治疗组的4倍[9]。过量的甲状腺激素会通过胎盘进入胎儿体内，造成胎儿及新生儿甲亢。统计表明，TSAb阳性的妇女，受孕以后2%～10%出现胎儿及新生儿甲亢，16%出现宫内死胎、新生儿死亡、滞产、皮肤发育异常等并发症[10]。TSAb阳性的妇女引起胎儿甲亢，出生时新生儿可出现低体质量、肌肉无力、发热、心动过速，常伴有新生儿黄疸、呼吸窘迫，同时可造成新生儿甲状腺肿大、心率快、突眼及高血压，并有可能出现心力衰竭及颅骨发育不全等[11]。

1.2.2妊娠期甲亢与子代肾间质纤维化(renal interstitial fibrosis,RIF) RIF是许多慢性肾脏疾病进展为终末期肾衰竭的共同途径，是独立于病因之外的进展过程。RIF是以肾小管萎缩、间质成纤维细胞增生和细胞外基质(extracellular matrix，ECM)过度沉积为主要特征的病理生理过程[11-12]。该过程包含肾小管上皮及间质的损伤、炎性介质物质的产生、炎性细胞浸润、成纤维细胞的增殖及ECM合成增加等一系列相关联的过程。RIF的发病机制包括：①RIF的细胞因子合成增多和表达上调；②单核/巨噬细胞系统功能增强和炎性细胞的浸润；③血管活性物质合成增多；④上皮细胞及间充质细胞转变增多；⑤ECM降解系统受到抑制导致纤维化进程加速[13]。

2 参与RIF的主要途径及机制

2.1NF-κB/IκB信号转导通路 核因子κB(nuclear factor of kappa B,NF-κB)是一种具有转录功能的细胞核蛋白质，可与B淋巴细胞分泌的免疫球蛋白κ轻链基因的增强子κB序列特异性结合，属于NF-κB/Rel蛋白质家族[14-15]。NF-κB广泛存在与各种哺乳动物的细胞中，是由Rel蛋白质家族中2种蛋白质分子组成的二聚体。Rel蛋白质家族分为两大类：一种是前体蛋白P50、P52及P65，另一类是RelA、eRel和RelB。NF-κB主要的存在形式为P50-P65。Rel蛋白质家族成员均有一Rel同源结构区(Rel homology domain,RHD)，这些蛋白N端有由300多个氨基酸组成的氨基末端，包含DNA结合域、二聚体化区域并具有细胞核定位序列，它的主要功能是介导Rel蛋白分子与DNA之间的特异性结合。

NF-κB的激活受到其抑制蛋白IκB的调控。通常情况下，在细胞质中，NF-κB与抑制蛋白IκB结合，形成NF-κB/IκB复合体，从而NF-κB的功能被抑制。当机体受到氧化应激、缺血缺氧、感染及促细胞分裂剂等因素的影响时，IκB被磷酸化从复合体上解离下来，游离的NF-κB被激活，迅速进入细胞核，与靶基因的κB转录位点结合，从而启动靶基因的转录。当上述因素解除后，IκB发生去磷酸化进入胞核中，使NF-κB失活重新返回至胞质中被重新使用，该过程称为NF-κB的核转位[16-17]。

2.2人转化生长因子β1(transforming growth factorβ1,TGF-β1)/Smad信号转导通路 TGF-β1是最关键的促进RIF的生长因子。Smad蛋白家族是TGF-β1信号传至核内关键的下游信号分子。哺乳动物体内大部分细胞，包括肾固有细胞和大量炎性细胞均可分泌TGF-β1。它既可以以自分泌的形式作用于自身，也可以以旁分泌形式作用于成纤维细胞，促进其增殖并产生许多细胞外基质物质。TGF-β1除了能促进成纤维细胞及间质细胞增殖外, 还能诱导肾小管上皮细胞向肾间质成纤维细胞转化[18]。缺血缺氧、氧化应激、长期寒冷刺激、高糖毒性、血栓素A2、低密度脂蛋白均可以促进其分泌。

TGF-β1在促进RIF过程中的作用如下：①促进胶原Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ及蛋白多糖等ECM蛋白的合成；②促进细胞的表面ECM受体-整合素的表达增强，使得细胞与基质黏附性增强，促进ECM的沉积；③使基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)表达减少，同时抑制组织金属蛋白酶组织抑制物(tissue inhibitors of matrix metalloproteinase，TIMP)和促纤溶酶原激活抑制物(plasminogen activator inhibitor，PAI)的合成，减少ECM的降解；④刺激成纤维细胞增生，并增强趋化作用。研究表明，TGF-β1促进肾小管上皮细胞向肌成纤维细胞的转化，进而导致肾间质的纤维化，最终导致慢性肾衰竭[19]。

2.3结缔组织生长因子(connective tissue growth factor,CTGF)的作用 CTGF是TGF-β1下游反应物质，在TGF-β1的诱导下，成纤维细胞、巨噬细胞等细胞合成和分泌CTGF明显增强。CTGF具有促有丝分裂、诱导黏附、促细胞增生、炎性趋化及合成ECM作用，且具有自体组织创伤修复的作用[20]。

2.4肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的作用 TNF-α可以促进巨噬细胞浸润至有病变的肾间质，同时诱导巨噬细胞的促纤维化因子的释放增加，加剧肾间质的炎症反应，促进成纤维细胞的增殖及胶原的过度聚集。

2.5单核细胞趋化蛋白1(mononuclear cell chemotaxis protein-1，MCP-1)的作用 MCP-1是单核/巨噬细胞特异性趋化因子，在器官组织纤维化的进程中起着重要作用，并借助其同源受体CC R2调节RIF的发生。MCP-1可通过介导单核/巨噬细胞的浸润参与RIF。

2.6上皮细胞与间充质细胞转变 在RIF的进程中，肾小管基底膜损伤的同时常伴有肾小管上皮细胞向纤维母细胞样细胞转变和分化，继而出现间质区域产生大量ECM并沉积，促使间质区域的增宽、肾小管的萎缩，形成间质纤维化病灶。

2.7细胞外基质降解酶系统 MMPs/TIMP与ECM关系密切。RIF进程中，TIMP的增加限制了MMPs活性，使得ECM降解受到障碍，MMPs/TIMP比例失衡是RIF 产生和进展的重要原因。缺血、氧化应激、高糖等多种原因均可引起MMPs/TIMP比例发生变化，引起ECM生成和降解的平衡失调。同时，纤溶酶原激活物(plasminogen activator，PAs)/纤溶酶原激活抑制物是调节纤溶和抗纤溶之间平衡和调节ECM代谢发挥重要作用[21]。

2.8炎性细胞的浸润

2.8.1肥大细胞的作用 肥大细胞可以通过使TGF-β1、IL-8等多种细胞因子表达增加，诱导ECM的生成和成纤维细胞增殖，加速RIF的进展。

2.8.2单核巨噬细胞系统的作用 在RIF发生的早期，间质中单核细胞和巨噬细胞明显聚集，肾小管上皮细胞通过表达MCP-1和巨噬细胞集落刺激因子(macrophage colony stimulating factor,M-CSF)在MC/MP聚集高表达相关。TGF-β1、白细胞介素1、血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor,PDGF)等细胞因子和促增殖的细胞因子分泌增加可以直接促进成纤维细胞增殖活化，抑制ECM降解且促进ECM合成增加，加速RIF的进展。

2.9血管活性物质

2.9.1内皮素1(endothelin-1,ET-1)的作用 ET-1通过收缩血管减少肾血浆流量，降低肾小球滤过率，使TGF-β1表达增加，使间质的炎性反应级联放大，进而刺激ECM的合成，降低胶原酶的活性。ET-1通过抑制系膜细胞的MMP-2的合成及活化，降低ECM的降解，加重肾损伤，促进肾成纤维细胞增殖与分化，加速RIF的进展。

2.9.2血管紧张素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ, AngⅡ)的作用 AngⅡ通过促进TGF-β1、CTGF、PDGF等释放促进间质细胞的增生、ECM的过度堆积，进而加速RIF的进展。AngⅡ促进前炎性因子和多种细胞因子如NF-κB、白细胞介素6、MCP-1的表达,进而对机体的免疫调节、损伤修复及细胞分化等生理和病理过程起到重要的调节作用，血管紧张素酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂调控细胞增殖、炎性细胞的浸润和减少蛋白尿的产生，进而减轻RIF的进展。

2.10其他因素的影响 蛋白尿、前列腺素、PGDF、表皮生长因子、白细胞介素1、白细胞介素10与RIF的进展关系密切。

3 甲状腺激素与RIF

甲状腺激素是新陈代谢和生长发育的重要物质。妊娠早期甲亢抗甲状腺药物的不合理应用会影响胎儿甲状腺发育，导致胎儿及新生儿甲状腺功能亢进、减退或出现畸形。甲亢激活机体氧化应激，导致NF-κB发生核转位，诱导成纤维细胞的功能亢进，胶原纤维形成增多，ECM过度沉积，导致RIF的产生和进展。甲状腺功能减退可导致低密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇为主的高脂血症，高脂血症可刺激固有细胞增殖和分化，影响细胞间的信号传导，刺激ECM的大量产生，且影响毛细血管血压，导致肾的损伤。高脂血症可激活体内TGF-β1、PDGF等促生长因子和MCP-1、MC/MP、M-CSF促炎症反应因子，导致肾脏胶原形成增多，加速RIF的发生[22-23]。

甲亢的主要原因是自身免疫因素介导的Graves病，常常伴有TRAb的持续存在，妊娠这种抗体可通过胎盘进入胎儿体内，导致免疫因素介导的甲亢。TRAb与相应抗原结合，形成循环免疫复合物，沉积在肾基底膜及膜外基质，形成免疫复合物肾炎。免疫因素介导的甲亢相关肾病发病机制可能为甲状腺微粒体抗原、甲状腺球蛋白在肾小球基底膜上、膜外沉积原位循环免疫复合物。以上均可使MCP-1、MC/MP、M-CSF多种炎性细胞的浸润和聚集，诱导成纤维细胞的功能亢进，胶原纤维形成增多，ECM过度沉积，导致RIF的产生和进展，严重者可出现肾衰竭。

4 甲亢合并妊娠与子代RIF

妊娠期母亲患有甲亢，其过量的甲状腺素会通过胎盘进入胎儿体内，使胎儿患有甲亢。甲亢使机体代谢旺盛和分解增强，导致一系列高代谢症候群，使机体处于高血液动力学的变化：心动过速、心脏血液排出增多、周围血管阻力降低、脉压差增大等。随着病程的进展和恶化，机体可出现甲亢性心脏病、心力衰竭等严重并发症。血流动力学的变化可使肾血量增加，可使肾小球滤过率、肾小管排泄和重吸收率增高。甲亢时肾脏浓缩功能受到很大影响，原因如下：机体代谢旺盛，分解增强，骨代谢加快，甲状旁腺激素作用加强，维生素D活性增强和降钙素缺乏，导致高血钙、高尿钙，使得尿液的浓缩受到影响；肾脏髓质的血流丰富，血流量增加，髓质内溶质浓度降低，使得渗透压降低；常伴有儿茶酚胺亢进，使肾近端小管上皮肿胀、破裂，引起自溶及坏死。以上可以引起机体启动NF-κB/IκB信号转导通路、TGF-β1/smad信号转导通路，同时激活白细胞介素6、MCP-1等细胞因子，ECM产生过多，分解减弱，炎性细胞的浸润，促进RIF的发生和进展[24]。

控制不佳的妊娠期甲亢，母亲易并发甲状腺毒症性心脏病、甲亢危象、糖尿病、流产、妊娠期高血压疾病、死产等并发症。妊娠期并发高血压、先兆子痫 糖尿病等疾病，母亲血管痉挛，血管阻力增加，致使胎盘功能不全，产生缺血缺氧的病理变化，胎儿处于宫内缺氧的状态，导致代谢障碍，各器官细胞数目正常，但体积缩小，常伴有梗死、钙化、胎膜黄染，加重宫内的缺血缺氧，肾脏发育受到明显的影响，同时伴有激活白细胞介素6、MCP-1等炎性因子的聚集和TGF-β1、PDGF等细胞因子的活化， 成纤维细胞功能旺盛，胶原纤维和ECM的产生，导致RIF的发生。

妊娠并发甲亢如果未得到治疗或治疗不当，死胎、早产、胎儿窘迫、宫内生长迟缓、足月小样儿、围生期死亡、低体质量儿、新生儿甲状腺功能异常的风险明显增加。早产儿各器官常发育不成熟，肾脏的排泄、浓缩稀释功能均较差，容易发生水、酸碱平衡和电解质紊乱，在各种疾病的影响下，易导致肾小管酸中毒和肾功能不全，同时红细胞生成素合成不足，极易发生贫血，加上营养条件差，机体抵抗力较弱，感染发生率较高。如果得不到尽早的诊治，机体处于缺血缺氧、酸中毒、感染的状态，大量生长因子被激活，炎性细胞的大量浸润，可导致RIF的发生[25-28]。

综上所述，妊娠并发甲亢，甲亢要得到尽早的诊治，尽量减少对胎儿及新生儿的影响。这一热门话题，将是内分泌学、优生优育学、妇产科学、围产科学、儿科学研究的重要内容，对提高人口素质具有重要意义。

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