脑转移在转移性乳腺癌的占比较高，大约有10%～16%的转移性乳腺癌的患者发生脑转移，另有10%的无症状患者于尸体解剖时发现[1]。乳腺癌脑转移(breast cancer brain metastases，BCBM)是脑转移癌的第二常见原因，仅次于肺癌。BCBM患病率的增加是因为乳腺癌总生存的延长以及影像学的发展，还有一部分原因是因为现有的治疗药物难以通过血脑屏障。传统的化疗在BCBM治疗中发挥的作用有限，因为血脑屏障限制了大分子药物从血液通往大脑。此外，还有各种ATP结合外排转运蛋白,包括P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistant protein，BCRP)结合到结构不同的药物上，并使这些药物失效。不同的肿瘤和同一种肿瘤的不同亚型破坏血脑屏障的程度不同。有研究表明三阴性乳腺癌患者相比于HER2阳性患者在BCBM过程中对血脑屏障的破坏更大[2]。由此可推断一旦发生脑转移，即破坏了血脑屏障，反过来可能导致原本不能通过血脑屏障的药物因通过了血脑屏障而起到治疗作用[3]。目前有几种新型的靶向药物在BCBM患者中已经进行临床试验，现就新型靶向药物在BCBM患者中应用综述如下。
1 BCBM中HER2通路
HER2通路是治疗乳腺癌最多的研究途径之一。HER2受体是酪氨酸激酶受体和表皮生长因子受体家族的一部分。大约20%的乳腺癌患者HER2阳性，HER2阳性可促使乳腺癌细胞侵袭性生长[4]。相比其他类型的乳腺癌，HER2阳性肿瘤发生脑转移瘤的比率很高。据统计，50%的HER2阳性乳腺癌患者发展为颅内转移瘤[5]。已有几种因素被假设HER2阳性的乳腺癌患者更倾向于转移到中枢神经系统，包括使用抗HER2治疗后患者的生存时间延长，抗HER2治疗药物在颅内起效的限制性，还有HER2阳性乳腺癌对中枢神经系统特有的趋向性。这一神经趋向也在临床前实体模型研究中脑室有较多转移性的HER2阳性乳腺癌细胞克隆得到证实[6]。几种抗HER2药物已用于临床，包括单克隆抗体(曲妥珠单抗，帕妥珠单抗)、小分子酪氨酸激酶抑制剂(拉帕替尼，来那替尼)和抗体药物偶联物(T-DM1)。
1.1曲妥珠单抗 像大多数其他的单克隆抗体一样，不能通过完整的血脑屏障。因而曲妥珠单抗在各种体液中的浓度具有梯度。对于曲妥珠单抗在任何局部治疗之前脑转移瘤患者脑脊液和血浆中的浓度比是1∶420，放疗后比例大幅提升至1∶79。已经证明通过手术或者放疗能破坏血脑屏障[7]。一些回顾性研究表明曲妥珠单抗的治疗可改善HER2阳性乳腺癌脑转移瘤患者存活率，但这生存获益很大程度上是由于颅外疾病控制[8]。帕妥珠单抗是针对HER2受体不同抗原表位的另一种单克隆抗体，帕妥珠单抗已被批准联合曲妥珠单抗加多西紫杉醇用于转移性HER2过表达的乳腺癌患者[9]。在一项评价帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的临床试验(CLEOPATRA试验)中，将中枢神经系统脑转移进展的中位时间作为研究终点，帕妥珠单抗治疗组的中位时间为15.0个月，而安慰剂组为11.9个月[10]。由于单克隆抗体难以进入中枢神经系统，评估鞘内单独注射曲妥珠单抗和与帕妥珠单抗联用，探索新的给药途径，加强其在中枢神经系统中的药效[11]等几项研究目前正在进行中。
曲妥珠单抗emtansine(T-DM1)是新型抗体药物偶联物，在HER2阳性的局部晚期或转移性乳腺癌临床试验(EMILIA试验)中，相比于使用卡培他滨+拉帕替尼能改善其整体生存，其中包括比较T-DM1与拉帕替尼+卡培他滨在HER2过表达转移性乳腺癌中的效果[12]。在EMILIA试验中991例患者中有95例BCBM患者。这95例患者无进展生存期在2组(T-DM1治疗组与拉帕替尼加卡培他滨治疗组)间差异无统计学意义(5.7个月和5.9个月)，然而对这95例患者进行回顾性分析发现，那些使用T-DM1的总体生存有显著延长(26.8个月与12.9个月)[13]。这个总体生存率的改善可能是由于更好地控制了全身性疾病。在使用T-DM1结合其他系统性治疗的几项研究中也得到了同样的结论[14-15]。
1.2小分子酪氨酸激酶抑制剂 越来越多的小分子抑制剂正在进行临床研究。拉帕替尼是一种针对EGFR和HER2受体酪氨酸激酶抑制剂，它能跨过血脑屏障。拉帕替尼在中枢神经系统不同环境下有不同的浓度，据报道在血浆中转移到中枢神经系统中的核素示踪的拉帕替尼浓度约为26%，而正常脑实质内的浓度比较低为1.3%～2.8%[16]。然而，拉帕替尼是位于血脑屏障的转运载体[如P-糖蛋白(Pgp)和BCRP]的底物。单剂拉帕替尼颅内反应率过低，一项Ⅱ期临床研究结果提示拉帕替尼与卡培他滨在HER2过表达BCBM患者治疗的颅内反应率为66%，颅内病变进展的中位数时间为5.5个月[17]。根据临床研究的结果，拉帕替尼联合其他细胞毒性药物如拓扑替康和卡巴他赛，目前正在BCBM患者中使用[18]。最近，另一种酪氨酸激酶抑制剂来拉替尼，也在进行Ⅱ期临床试验，40例HER2过表达的BCBM患者经历了一种或多种一线药物中枢神经系统导向治疗后疾病仍有进展，换用来拉替尼单个药物治疗，结果显示颅内反应率较低约为8%，无进展生存期为1.9个月[19]。其他几种小分子抑制剂目前处于早期阶段的临床试验，如ONT 380和tesevatinib，在2016年6月美国临床肿瘤学会年度会议上进行了介绍[14，19]。ONT-380与T-DM1联合使用正在HER2阳性乳腺癌患者中进行临床试验[14]。有14例BCBM患者参加这项试验，颅内反应率为36%。另一种药物tesevatinib联合曲妥珠单抗正在HER2过表达的BCBM患者中进行Ⅰ期临床试验[19]。这2项研究结果提示，对于BCBM患者联合使用能通过血脑屏障的药物可同时治疗颅内外病变并取得了较好的效果。
2 BCBM中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)通路
VEGF通路在多种恶性肿瘤的发展中起到了至关重要的作用。在乳腺癌的治疗中希望VEGF抑制剂如贝伐单抗能发挥关键作用，提高转移性疾病的疗效，特别是HER2阴性肿瘤患者的疗效。然而，多个Ⅲ期临床试验和Meta分析显示加用贝伐单抗未能在转移性乳腺癌中有任何生存获益[20]。这些大部分的研究不包括患者脑转移，主要是由于害怕发生颅内出血。然而，贝伐单抗在原发性脑肿瘤像胶质母细胞瘤中得到安全使用，且无明显出血风险，2013年Lin等[21]介绍了铂类联合贝伐单抗在BCBM患者中治疗的一项Ⅱ期临床试验的初步结果，他们报告的中枢神经系统反应率为45%。在另一项Ⅱ期临床研究中，贝伐单抗联合顺铂和依托泊苷作为BCBM患者全脑放疗后治疗中枢神经系统进展的方案，颅内反应率为77%[22]。以上2项研究均有较高的颅内反应率，但必须谨慎且乐观地去看待这2项临床试验的结果。贝伐单抗作用于脑膜瘤瘤周血管系统使其发生变化，而这种改变很难被普通的扫描检查发现，这种现象经常见于原发性中枢神经系统肿瘤。增加研究终点如中枢神经系统疾病进展时间，可能进一步帮助阐述治疗BCBM中的VEGF抑制剂的作用。
3 BCBM中PI3K/Akt/mTOR通路
PI3K/Akt/mTOR通路调节异常发生于多种恶性肿瘤中。PIK3CA突变和抑癌基因pten缺失是2个在这一重要途径最常见的畸变[23-24]。在乳腺癌中有28%～47%激素受体阳性肿瘤和23%～33% HER2阳性的肿瘤PIK3CA突变，而pten基因缺失见于29%～44%的激素受体阳性肿瘤和22%的HER2阳性肿瘤[25]。相比之下，7%的三阴性乳腺癌患者发生PIK3CA突变，35%的三阴性乳腺癌患者发生pten基因缺失[26]。mTOR抑制剂依维莫司和PI3K抑制剂buparlisib，目前正在BCBM患者中进行临床研究。根据BOLERO-2临床试验结果，已批准依维莫司联合芳香化酶抑制剂用于绝经后激素受体阳性的经非甾体类芳香化酶抑制剂治疗后发生复发或转移的乳腺癌患者[27]。BOLERO-3试验表明，长春瑞滨、曲妥珠单抗和依维莫司三联疗法在曲妥珠单药治疗耐药进展HER2阳性的乳腺癌优于长春瑞滨、曲妥珠单抗和安慰剂[28]。BOLERO-2试验和BOLERO-3试验均不包含BCBM患者。然而，一项Ⅲ期试验显示室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者使用依维莫司后肿瘤体积减少了50%，表明了依维莫司在中枢神经系统中的作用[29]。各项临床试验现正评估依维莫司和buparlisib在BCBM中的治疗的效果。一项单中心Ⅰb期临床试验对47例BCBM患者联合使用拉帕替尼、依维莫司和卡培他滨治疗曲妥珠单抗治疗进展的乳腺癌[30]。另一个多中心Ⅱ期临床试验对35例BCBM患者评价曲妥珠单抗、依维莫司和长春瑞滨组合的安全性、耐受性和疗效。这些临床试验将对mTOR通路在BCBM中的作用作出更好的解释。
4 BCBM中表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor，EGFR)通路
EGFR与HER2受体密切相关，2个均属于EGFR家族。EGFR抑制剂已成功地用于治疗晚期肺腺癌。第一代EGFR抑制剂厄洛替尼和吉非替尼，没有在BCBM患者中进行临床试验。阿法替尼是第二代EGFR抑制剂，正在BCBM患者中进行临床试验。一项Ⅱ期临床试验比较了在治疗BCBM患者时单独使用阿法替尼以及阿法替尼联用长春瑞滨[31]。这项研究的主要终点是患者的12周获益，没有任何疾病的进展，神经系统的症状没有加重，并没有增加糖皮质激素使用。总体来看，研究未能显示使用阿法替尼任何好处。因此，在BCBM患者中阿法替尼的作用仍然需要进一步研究。使用前应该了解HER2和EGFR的表达情况，更好地了解这种药物和其他类似的靶向药物在BCBM中的潜在作用。
5 BCBM中CDK-4/6通路
CDK-4/6通路调控从G1过渡到S期的细胞分裂。完整的pRb基因在这一转变过程中，会导致释放各种转录因子[32]。这一步是控制细胞增殖的关键，而这一步骤在多种癌细胞中是失调的[33]。Abemaciclib、ribociclib和palbociclib是3个CDK-4/6当前可用的抑制剂。这些药物显示在激素受体阳性转移性乳腺的治疗中有较好效果[34]。最近也在探索它们在激素受体阳性BCBM患者中的潜在作用。一项Abemaciclib应用于BCBM患者报告表明，其在中枢神经系统有良好的渗透性，药物浓度在血浆中与脑脊液中相当[35]。几个试验评价其在治疗脑转移瘤中的作用，如一项Ⅱ期临床试验研究评估abemaciclib在治疗激素受体阳性的BCBM和肺癌以及黑色素瘤脑转移的安全性[36]。此外，palbociclib正在激素受体阳性或者三阴型的BCBM患者中在进行Ⅱ期临床试验[37]。这些试验将阐明这个相对较新的靶向药物作用CDK-4/CDK-6通路。然而，CDK-4/CDK-6抑制剂需要pRb通路机制起作用，可能会限制其在晚期乳腺癌中使用。
总之，脑转移是晚期乳腺癌患者的主要死因。预计未来几年BCBM发生的概率会增加，因此，急需能良好控制颅内外疾病的药物。几个新的药物，处于不同的临床试验阶段。尽管处于临床试验的绝大多数药物属于小分子抑制剂，新型药物有更好的血脑屏障穿透能力弥补了传统药物的不足，如ANG-1005，紫杉醇的新型多肽药物共轭和Angiopep-2，通过脂蛋白受体相关蛋白1穿过血脑屏障，正在进行早期临床试验[38]。但缺点是大多数的初始新药临床试验排除BCBM。因此，对于大多数BCBM有症状的患者，传统的治疗如外科手术和放射治疗(全脑放疗/立体定向放射外科)是标准。最近，美国临床肿瘤学会发布的HER2过表达BCBM管理临床指南中强调了HER2靶向治疗的使用,特别是对那些伴有颅外疾病进展的患者[39]。肿瘤免疫治疗领域又取得了巨大的进展，几种免疫治疗药物正在开发中，这将增加脑转移瘤患者的治疗方法。
[参考文献]
[1] Lin NU,Amiri-Kordestani L，Palmieri D,et al. CNS metastases in breast cancer: old challenge,new frontiers[J]. Clin Cancer Res,2013,19(23)：6404-6418.
[2] Yonemori K,Tsuta K,Ono M,et al. Disruption of the blood brain barrier by brain metastases of triple-negative and basal-type breast cancer but not HER2/neu-positive breast cancer[J]. Cancer,2010,116(2):302-308.
[3] Witzei I,Oliveira-Ferrer L,Pantel K,et al. Breast cancer brain metastases: biology an new clinical perspectives[J]. Breast Cancer Res,2016,18(1):8.
[4] Romond EH,Perez EA,Bryant J,et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer[J]. N Engl J Med,2005,353(16):1673-1684.
[5] Leyland-Jones B. Human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and central nervous system metastases[J]. J Clin Oncol,2009,27(31):5278-5286.
[6] Palmieri D,Bronder JL,Herring JM,et al. Her-2 overexpression increases the metastatic outgrowth of breast cancer cells in the brain[J]. Cancer Res,2007,67(9):4190-4198.
[7] Tamura K,Kurihara H,Yonemori K,et al. 64Cu-DOTA-trastuzumab PET imaging in patients with HER2-positive breast cancer[J]. J Nucl Med,2013,54(11):1869-1875.
[8] Le Scodan R,Jouanneau L,Massard C,et al. Brain metastases from breast cancer: prognostic significance of HER-2overexpression,effect of trastuzumab and cause of death[J]. BMC Cancer,2011,11:395.
[9] Swain SM,Baselga J,Kim SB,et al. Pertuzumab,trastuzumab,and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer[J]. N Engl J Med,2015,372(8):724-734.
[10] Swain SM,Baselga J,Miles D,et al. Incidence of central nervous system metastases in patients with HER2-positive metastatic breast cancer treated with pertuzumab,trastuzumab,and docetaxel: results from the randomized phase Ⅲ study CLEOPATRA[J]. Ann Oncol,2014,25(6):1116-1121.
[11] Nieder C,AndratschkeN,Grosu AL,et al. Recursive partitioning analysis (RPA) class does not predict survival in patients with four or more brain metastases[J]. Strahlenther Onkol,2003,179(1):16-20.
[12] Verma S,Miles D,Gianni L，et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer[J]. N Engl J Med,2012,367(19):1783-1791.
[13] Krop IE,Lin NU2,Blackwell K，et al. Trastuzumab emtansine(T-DM1) versus lapatinib plus capecitabine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer and central nervous systemmetastases:a retrospective,exploratory analysis in EMILIA[J]. Ann Oncol,2015,26(1):113-119.
[14] Martin M,L
pez-Tarruella S. Emerging therapeutic options for HER2-positive breast cancer.[J]. Am Soc Clin Oncol Educ Book,2016,35:e64-70.
[15] Mehta MP,Paleologos NA,Mikkelsen T,et al. The role of chemotherapy in the management of newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline[J]. J Neurooncol,2010,96(1)：71-83.
[16] Taskar KS,Rudraraju V,Mittapalli RK,et al. Lapatinib distribution in HER2 overexpressing experimental brain metastases of breast cancer[J]. Pharm Res,2012,29(3):770-781.
[17] Bachelot T,Romieu G,Campone M，et al. Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE):a single-group phase 2 study[J]. Lancet Oncol,2013,14(1):64-71.
[18] Lim E,Lin NU. Updates on the management of breast cancer brain metastases[J]. Oncology (Williston Park),2014,28(7):572-578.
[19] Freedman RA，Gelman RS，Wefel JS，et al. Translational breast cancer research consortium (TBCRC)022: a phase Ⅱtrial of neratinib for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases[J]. J Clin Oncol,2016,34(9):945-952.
[20] Freedman RA,Gelman RS2,Wefel JS,et al. Translational breast cancer research consortium (TBCRC) 022: a phase ii trial of neratinib for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positivebreast cancer and brain metastases[J]. J Clin Oncol,2016,34(9):945-952.
[21] Lin NU. Breast cancer brain metastases: new directions in systemic therapy[J]. Ecancermedicalscience,2013,7:307.
[22] Lu YS,Chen TW,Lin CH,et al. Bevacizumab preconditioning followed by etoposide and cisplatin is highly effective in treating brain metastases of breast cancer progressing from whole-brain radiotherapy[J]. Clin Cancer Res，2015,21(8)：1851-1858.
[23] Samuels Y,Ericson K. Oncogenic PI3K and its role in cancer[J]. Curr Opin Oncol,2006,18(1):77-82.
[24] Song MS，Salmena L，Pandolfi PP. The functions and regulation of the PTEN tumour suppressor[J]. Nat Rev Mol Cell Biol,2012,13(5):283-296.
[25] Lee JJ,Loh K,Yap YS. P13K/Akt/mTOR inhibitors in breast cancer[J]. Cancer Biol Med,2015,12(4):342-354.
[26] Cancer Genome,Atlas Network. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours[J]. Nature，2012,490(7418):61-70.
[27] Baselga J,Campone M,Piccart M,et al. Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer[J]. N Engl J Med,2012,366(6):520-529.
[28] André F,O′Regan R,Ozguroglu M,et al. Everolimus for women with trastuzumab-resistant,HER2-positive,advanced breast cancer(BOLERO-3):a randomised,double-blind,placebo-controlled phase3 trial[J]. Lancet Oncol,2014,15(6):580-591.
[29] Franz DN,Belousova E,Sparagana S,et al. Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1):a multicentre,randomised,placebo-controlled phase 3 trial[J]. Lancet,2013,381(9861):125-132.
[30] Cox MC,Dan TD,Swain SM. Emerging drugs to replace current leaders in first-line therapy for breast cancer.[J]. Expert Opinion Emerg Drugs,2006,11(3):489-501.
[31] Cortés J,Dieras V,Ro J,et al. Afatinib alone or afatinib plus vinorelbine versus investigator's choice of treatment for HER2-positive breast cancer with progressive brain metastases after trastuzumab,lapatinib,or both(LUX-breast 3): a randomised,open-label,multicentre,phase 2 trial[J]. Lancet Oncol,2015,16(16):1700-1710.
[32] Choi YJ，Ander L. Signaling through cyclin D-dependent kinases[J]. Oncogene,2014,33(15):1890-1903.
[33] Hamilton E,Infante JR. Targeting CDK4/6 in patients with cancer[J]. Cancer Treat Rev,2016,45：129-138.
[34] Turner NC,Huang Bartlett C,Cristofanilli M. Palbociclib in hormone-receptor-positive advanced breast cancer[J]. N Eng J Med,2015,373(17):1672-1673.
[35] Vijayaraghavan S,Moulder S,Keyomarsi K,et al. Inhibiting CDK in Cancer Therapy: Current Evidence and Future Directions[J]. Targeted Oncology,2017[Epub ahead of print].
[36] Stemmler HJ,Heinemann V. Central nervous system metastases in HER-2-overexpressing metastatic breast cancer: a treatment challenge[J]. Oncology,2008,13(7):739-750.
[37] Dijkers EC,Oude Munnink TH,Kosterink JG,et al. Biodistribution of 89Zr-trastuzumab and PET imaging of HER2-positive lesions in patients with metastatic breast cancer[J]. Clin Pharmacol Ther,2010,87(5):586-592.
[38] O′Sullivan CC,Lindenberg M,Bryla C,et al. ANG1005 for breast cancer brain metastases: correlation between 18F-FLT-PET after first cycle and MRI in response assessment[J]. Breast Cancer Res Treat,2016,160(1):51-59.
[39] Ramakrishna N，Temin S，Chandarlapaty S，et al. Recommendations on disease management for patients with advanced human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases:American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline[J]. J Clin Oncol,2014,32(19)：2100-2108.