脑卒中是中国死亡的首位原因，主要危险因素包括高血压、糖尿病、血脂异常、心脏病、颈动脉狭窄、卒中家族史等，中国脑卒中危险因素种类繁多，人群基数大，高危人群比例高，需更加积极地防治脑卒中[1-3]。胱抑素C(cystatin C，Cys C)最早是Clausen于1961年在脑脊液中发现的，又名半胱氨酸蛋白酶抑制剂C,主要功能是抑制内源性蛋白半胱氨酸的活性[4]。近年来许多国内外学者发现Cys C会促进动脉粥样硬化的发生，与缺血性脑卒中发生发展密切相关[5]，且血清Cys C水平增高与亚临床脑梗死也存在相关性[6]。目前，研究血清Cys C水平与预后预测价值的文章较少，本研究旨在探讨血清Cys C与急性脑梗死(acute ischemic stroke，AIS)预后相关性及对预后的预测价值。
1 资 料 与 方 法
1.1一般资料 收集2016年1—12月在承德医学院附属医院神经内科住院的AIS患者264例。依据国际急性卒中TOAST分型标准进行分类[7]，其中大动脉粥样硬型脑梗死(large artery atherosclerosis,LAA)164例，小血管闭塞型脑梗死(small-artery occlusionl acunar,SAA)65例，心源性脑栓塞型(cardiac embolism,CE)23例，其他原因型(stroke of other determined etiologies,SOE)6例，不明原因型(stroke of undetermined etiology,SUE)6例。入院后根据美国国立卫生研究院卒中量表(the National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)评分对所有AIS患者进行神经功能缺损评分。对出院3个月后患者根据改良Rankin量表(mddified Rankin Scale,mRS)进行神经功能评分[8]并分为2组，mRS≤2分为预后良好组150例，mRS>2分为预后不良组114例。2组性别，吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、高脂血症史，TOAST分型差异均无统计学意义(P>0.05),预后不良组年龄较预后良好组大、心房颤动和脑梗死发生率均高于预后良好组(P<0.05)，见表1。
表1 不同预后患者合并疾病比较
Table1Comparison of comorbidities of different prognostic patients with AIS(例数，%)
1.2纳入标准及排除标准 纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》制定的诊断标准,并经颅脑CT或MRI证实[9]；②发病时间<72 h；③年龄>18岁；④入院时出现局灶性神经功能缺损症状和体征。排除标准：①脑出血；②冠状动脉粥样硬化性心脏病或急性冠状动脉综合征；③肿瘤或自身免疫性疾病患者；④感染病史或使用抗炎及免疫抑制剂药物者；⑤血液系统疾病患者；⑥严重肝、肾功能不全患者；⑦创伤或手术者；⑧既往脑梗死患者，且mRS评分>2分。
1.3本研究所采用的诊断标准 高血压诊断标准：在未使用降压药的情况下，收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg[10]。糖尿病诊断标准：典型糖尿病症状加上随机血糖检测≥11.1 mmol/L，或空腹血糖检测≥7.0 mmol/L，或葡萄糖负荷后2 h血糖检测≥11.1 mmol/L[11]。高脂血症诊断标准：既往有高脂血症病史，或入院检测符合以下3项之一者，即总胆固醇(total cholesterol,TC)>5.72 mmol/L、三酰甘油(triglyceride,TG)>1.7 mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)>3.12 mmol/L[8]。吸烟史标准：既往吸烟≥3 d，持续>1年[12]。饮酒史标准：饮酒频度每月≥1次，每次饮酒量为50度白酒25 g(其他度数白酒以纯酒精折合)、红酒100 g、啤酒350 g及以上[13]。
1.4观察指标 收集患者的年龄、性别、发病到入院时间、入院时NIHSS评分、既往病史(糖尿病、高血压病、高脂血症、心房颤动、脑梗死)、个人史(吸烟史、饮酒史)。观察患者部分血生检验结果[Cys C、空腹血糖、肌酐、TG、TC、LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇(highdensity lipoprotein cholesterol,HDL-C)]。
1.5统计学方法 应用SPSS 19.0软件处理数据。正态分布的计量资料比较采用t检验，非正态分布的计量资料比较采用秩和检验；计数资料比较采用χ2检验；相关性采用Spearman相关分析；多因素分析采用Logistic回归分析；用受试者工作特征(receiver operator characteristic,ROC)曲线评价入院时Cys C水平及Cys C水平对AIS患者预后不良的敏感性和特异度，计算Youden指数，确定最佳诊断界值。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.12组血糖、血脂、NIHSS评分、血清CysC水平和发病时间比较 2组空腹血糖、肌酐、TG、TC、LDL-C、HDL-C、发病到住院时间差异均无统计学意义(P>0.05)；预后不良组血清CysC水平和NIHSS评分均较预后良好组高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。
表2 AIS不同预后患者一般资料比较
Table2Comparison of baseline data of different prognostic patients with AIS[M(Q1，Q3)]
2.2相关性分析 Spearman相关分析结果显示入院时Cys C水平与卒中严重程度呈正相关(rs=0.301，P<0.05)，但相关程度不高，见图1。
图1 Cys C与神经功能缺损程度相关性
Figure1The correlation between Cys C and neurologic defect
2.3预后不良危险因素分析 多因素Logistic回归分析结果显示入院NIHSS评分、入院时高水平Cys C、心房颤动病史是AIS患者发生预后不良的独立危险因素(P<0.05)，见表3，4。
表3 Logistic回归分析变量含义及赋值说明
Table3Variable and assignment of Logistic regression
表4 AIS患者预后不良的危险因素分析
Table4Risk factors for poor prognosis in patients with AIS
2.4Cys C水平判断预后的敏感度、特异度和准确度 入院时Cys C水平ROC曲线下面积为0.708(0.646～0.771)，当Cys C=0.97时，Youden指数最大为0.325，其敏感度为65.8%，特异度为66.7%，准确度为66.0%，见表5。
表5 依据ROC曲线得出Cys C预测AIS预后的各项指标
Table5Various indexes of predicting the prognosis of AIS by Cys C based on the ROC curve
3 讨 论
本研究结果显示，预后不良组NIHSS评分较预后良好组高(P<0.05)，Cys C水平与神经功能缺损程度呈正相关，与既往研究结果一致[14]。但相关程度不高，以往Cys C是独立反映肾功能的指标，而近年来研究发现Cys C与心血管疾病具有相关性[15-16]，且Cys C与神经系统多种疾病均相关。Xiao等[17]研究结果显示，脑梗死组、脑出血组Cys C水平明显高于对照组，且梗死面积大、血肿大时Cys C水平升高。另外，Cys C还参与了中枢神经系统感染[18]、帕金森病[19]、阿尔兹海默病[20]等多种神经系统疾病的发生发展。但Cys C在脑梗死发生发展中的作用机制尚不完全明确，可能是Cys C作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂，通过抑制多种半胱氨酸蛋白酶的活性发挥作用：一方面通过影响中性粒细胞迁移参与炎症反应，损伤神经细胞，加重神经系统损伤，形成恶性循环[20]；另一方面通过损伤血管内膜，参与促进血管壁基质重构，进一步加重动脉粥样硬化，从而导致脑梗死[17]。
张填等[21]依据出院时减少的NIHSS百分数作为评估预后标志，按照近期预后情况分为基本痊愈组、显著进步组、进步组、无变化+恶化组，结果显示上述4组患者Cys C水平呈现递增趋势，且组间比较差异有统计学意义。表明Cys C水平与AIS预后相关，水平高者预后差。本研究采用mRS评分评估预后，mRS>2分表示预后不良，高Cys C水平提示预后不良。与上述研究结果一致。本研究多因素Logistic回归分析显示，入院时NIHSS评分、Cys C水平、心房颤动病史是预后不良的独立危险因素。与既往研究结果一致[22]。本研究ROC曲线分析显示，当Cys C大于0.97 mg/L时预后不良风险升高，ROC曲线下面积为70.8%时Cys C对脑梗死预后的预测价值较好。
综上所述，入院时Cys C水平对AIS患者预后有良好的预测价值，易检测，适合作为预后预测指标。但本研究存在一定的局限性：①本研究为回顾性研究，未对Cys C水平进行动态监测，且样本量较小；②不是多中心研究，存在地域性差异；③采用mRS量表对脑梗死患者预后3个月进行评估，存在一定人为因素导致的误差，且缺少远期预后的评估；④因Cys C在脑梗死发生过程中机制尚不明确，应纳入C反应蛋白等相关炎症因子，以探讨Cys C在脑梗死发病过程中的可能机制。因此，有待多中心、大样本量、动态多点监测Cys C水平，从而验证Cys C与AIS患者预后的相关性。
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