新生儿脑病也称缺氧缺血性脑病，是新生儿时期的一种严重危害，是指新生儿在出生后最初几天出现神经系统功能紊乱的一种临床综合征，是新生儿近期死亡和婴幼儿远期神经系统功能障碍的主要原因之一[1-3]，其发病率在低收入国家为14.9‰，在高收入国家为1.6‰。患儿的临床表现往往缺乏特异性，在疾病早期难以作出独立的疾病诊断，需要借助影像学检查。颅脑超声无创、便捷、可床旁操作，可反复、实时动态地观察患儿脑损伤的发生、发展[4-5]，能够直接检测到脑内血流的变化[6]，且颅脑超声评估新生儿脑病的严重程度与患儿随后的神经系统发育结局有较好的一致性，对患儿预后有一定的预测价值。本研究探讨颅脑超声在新生儿脑病早期的诊断价值，旨在为早期诊断、预防、治疗该病提供依据，从而改善预后，减少后遗症。
1 资 料 与 方 法
1.1一般资料 选择2016年1—12月在河北医科大学第四医院住院的诊断为新生儿脑病的患儿92例，采用中华医学会新生儿组制定的相关诊断标准和临床分度。其中轻度组81例，男性47例，女性34例，早产儿45例，足月儿36例，胎龄(34.9±3.3)周，出生体质量(2 409±782) g；中重度组11例，男性7例，女性4例，早产儿6例，足月儿5例，胎龄(35.9±4.3)周，出生体质量(2 368±946) g。另抽取同期住院的非脑病的新生儿42例为对照组，男性25例，女性17例，早产儿22例，足月儿20例，胎龄(36.3±3.0)周，出生体质量(2 693±685) g。3组性别、胎龄、出生体质量差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
1.2方法 对情况较差不能脱离暖箱和监护的新生儿选用美国GE公司Vivid i及Vivid q便携式彩色多普勒超声诊断仪，应用频率为5～13 MHz的高频线阵探头以及频率为4.7～11 MHz的微小凸阵探头；对一般状况较稳定的新生儿选用日本ALOKA α10彩色多普勒超声诊断仪，应用频率为10～13 MHz的高频线阵探头以及频率为5～12 MHz的微小凸阵探头。
所有纳入研究的新生儿均在生后3 d内进行首次颅脑超声检查。安静状态下，新生儿取仰卧位或俯卧位，以前囟为透声窗进行冠状面及矢状面扫查，依次观察脑外间隙、脑室系统及脑实质回声有无异常：首先采用高频线阵探头经前囟冠状切面扫查，测量硬膜下腔及蛛网膜下腔宽度、侧脑室前角内径及透明隔腔内径，观察侧脑室前角周围白质区有无异常回声；随后换用高频微小凸阵探头经前囟冠状切面从前向后依次对额叶层面、侧脑室前角层面、第三脑室层面、侧脑室中央部-后角层面及枕叶层面进行扫查，全面观察颅内结构及脑实质回声有无异常，观察第三脑室及侧脑室后角三角区内径及其周围脑实质有无异常回声；再经矢状切面扫查，观察胼胝体是否存在、回声是否异常，以及侧脑室体部和第四脑室内径及其周围有无异常回声；最后采用高频微小凸阵探头经双侧颞窗扫查，重点观察大脑中动脉血流频谱，测量时选择双侧大脑中动脉走行近乎垂直的、迎向探头的该段血流，测量并记录其收缩期血流速度(peak systolic velocity，PSV)、舒张末期血流速度(end diastolic velocity，EDV)和阻力指数(resistive index，RI)，取连续3个心动周期的平均值。多普勒频谱超声检查时，取样容积≤2 mm、校正角度<30 °。本研究均以右侧大脑中动脉为例进行统计学分析。
1.3统计学方法 应用SPSS 21.0统计学软件分析数据，计量资料比较分别采用单因素方差分析和q检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1二维颅脑超声检查结果 轻度组81例中二维颅脑超声发现异常者51例(63.0%)，声像图主要为轻度脑水肿表现，即双侧侧脑室周围脑实质片状回声稍增强，回声强度低于脉络丛回声(图1)；7例伴有室管膜下囊肿，2例伴有室管膜下出血，3例伴有脑室内出血(图2)。中重度组患儿11例中二维颅脑超声发现异常者9例(81.8%)，声像图表现为脑实质弥漫性回声增强，可以波及皮质下、皮质，甚至丘脑、基底核区域，回声强度等同于或者高于脉络丛回声，脑的整体结构模糊，脑沟脑回界限不清，半球裂隙或脑沟消失，侧脑室受压变窄，呈裂隙样甚至消失；2例伴有室管膜下囊肿，1例伴有脑室内出血后脑梗死，1例伴有脑室周围白质软化。对照组新生儿42例中二维颅脑超声检查均未见明显异常(图3)。
2.2彩色多普勒颅脑超声检测双侧大脑中动脉血流频谱结果 轻度组PSV和EDV低于对照组，中重度组PSV和EDV低于对照组和轻度脑病组，差异均有统计学意义(P<0.05)；中重度组RI高于对照组和轻度组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见图4，表1。
图1 新生儿脑病患儿生后3 h颅脑超声图像
A.冠状切面；B.旁矢状切面
Figure1Craniocerebral ultrasound images at3hours after birth in premature with neonatal encephalopathy
图2 早产儿生后3 d颅脑超声检查示双侧脑室内出血
A.冠状切面；B.旁矢状切面
Figure2Craniocerebral ultrasound examination3days after birth of preterm infant to show bilateral intraventricular hemorrhage
图3 足月新生儿生后2 d正常颅脑超声图像
A.冠状切面示正常的脑外间隙、皮层灰质和皮层下白质；B.正中矢状切面示正常的脑外间隙及浅层颅内结构；C.侧脑室前角层面；D.第三脑室层面；E.侧脑室中央部-后角层面；F.枕叶层面；G.正中矢状切面；H.旁矢状切面
Figure3Normal craniocerebral ultrasound images on2days after birth of a full term newborn
图4 正常足月新生儿及新生儿脑病患儿双侧大脑中动脉血流频谱图
A.右侧大脑中动脉正常血流频谱图；B.左侧大脑中动脉正常血流频谱图；C.左侧大脑中动脉：PSV高尖，EDV为0，RI为1；D.右侧大脑中动脉：PSV高尖，EDV接近基线，RI近似为1
Figure4Blood flow spectrogram of MCA of a healthy full-term neonate and a neonate with neonatal encephalopathy
Table1The PSV,EDV and RI of middle cerebral arteryin control group and case group
*P<0.05与对照组比较 #P<0.05与轻度组比较(q检验)
3 讨 论
新生儿脑病是新生儿期的一种严重危害，已成为国内外新生儿学研究的重点。该病表现为意识障碍或癫痫发作，通常伴有呼吸困难、肌张力和反射抑制。新生儿脑病的临床表现往往缺乏特异性[7]，在疾病早期难以作出独立的诊断，需要结合病史及辅助检查，而影像学检查具有十分重要的参考价值，同时因胎龄不同，新生儿脑病的影像学表现也不尽相同[8-9]。颅脑超声无创、便捷、利于实时动态观察，可床旁操作，已经成为首选的新生儿脑病的影像学筛查方法[4,10]。
中华医学会儿科学分会新生儿学组推荐，对那些尤其是胎龄<35周的早产儿，初次颅脑超声检查应于生后3 d内进行，之后每周复查1次，直至患儿出院，这样可以提高早产儿新生儿脑病的检出率，因许多初查颅脑超声未见异常的该病患儿可在复查时被探及。应动态、实时地追踪病情变化，根据患儿情况及时调整临床干预、治疗方案。若病情较重，可酌情每隔3 d复查1次，直至病情稳定。
新生儿脑病发生时的病理生理改变是颅脑超声检查的基础，不同的损伤类型及严重程度超声表现也不相同。早期比较典型的病理生理变化是脑组织水肿，神经元坏死随之发生，脑组织最终发生萎缩或液化坏死形成空洞、囊腔[11]。早期颅脑超声的表现主要为脑室周围脑实质回声不同程度的增强和脑室变化。李丛辉等[12]研究表明，新生儿颅脑超声表现为脑室周围脑实质回声增强，其原因主要包括正常生理现象、脑水肿早期以及脑室周围白质软化等。早产儿生后短期内脑组织中水分较多，颅脑超声可显示为脑室周围脑白质回声增强，边界不清，内回声淡薄、均匀。脑病患儿在早期主要的病理变化是脑水肿，颅脑超声主要表现为脑实质局限性/弥漫性回声反射增强[13-14]，脑沟脑回界限欠清晰，侧脑室受压变窄，呈缝隙样或裂隙样甚至消失[15]。当患儿出现脑室周围白质软化，需要注意有无并发其他出血和(或)缺血性脑损伤病理形式。颅脑超声一般只能识别局灶性脑室周围白质软化，随病情进展，可出现水肿期、“正常化”期、囊腔形成期及囊腔消失伴脑室扩大期的表现，通常在生后1周左右颅脑超声表现为脑室周围脑实质回声增强，无明显特异性，典型的囊腔形成期一般在生后2周以后，此时已错失最佳的治疗时间。本研究轻度组51例、中重度组9例首次颅脑超声检查时二维超声表现异常，主要为不同程度的脑室周围回声增强，1周后复查发现，多数患儿已消退；中重度组1例最终发展为脑室周围白质软化，7～10 d及以后复查颅脑超声时，其脑实质回声仍持续增强，无消退迹象，脑组织有可能已经发生了广泛的、不可逆的神经元坏死，继续发展则形成囊性脑软化。
新生儿颅内出血往往与缺血缺氧性脑损伤同时存在，与围产期窒息或产伤密切相关，根据颅内出血部位不同，可以有小脑内出血、硬脑膜下出血、蛛网膜下腔出血和脑室周围-脑室内出血，其中以脑室周围-脑室内出血最常见，超声主要表现为室管膜下区(胚芽基质区)和(或)脑室内强回声反射。按照Papile分级，脑室周围-脑室内出血可分为4级。Ⅰ级：单侧或双侧室管膜下区胚胎生发层基质出血；Ⅱ级：室管膜下出血穿破了室管膜，破入脑室系统，引起脑室内出血，但不伴脑室扩张；Ⅲ级：脑室内出血伴脑室扩张；Ⅳ级：脑室内出血同时伴有脑室周围出血性梗死。有研究表明，胎龄32～36周的患儿颅内出血以脑实质出血及蛛网膜下腔出血为主，而胎龄<32周的患儿则以脑室周围-脑室内出血为主[16]。
有研究显示，相比超声检查，MRI不易检出室管膜下出血[7]。本研究应用颅脑超声检查，脑病患儿中有2例伴有室管膜下出血(MRI检查均未探及)，3例伴有脑室内出血，1例胎龄为30+3周的早产儿伴有脑室内出血后脑梗死(即Ⅳ级脑室内出血)。
在二维颅脑超声检查的基础上，结合彩色多普勒超声技术检测患儿大脑中动脉血流动力学改变，及时获得患儿实时的脑血流信息，有助于疾病的早期诊断；同时实时动态观察病情变化、适时调整治疗方案，对评估患儿预后也具有重要参考价值[17]。有研究结果显示大脑中动脉血流动力学参数PSV和EDV在健康足月新生儿中分别为(0.49±0.13) m/s和(0.16±0.06) m/s。新生儿脑血流峰值流速与其日龄有关，处于动态变化中，而RI值相对恒定，可反应一定时期脑血管阻力变化。文献报道健康足月新生儿RI值低于0.73，一般在0.60左右，而多数新生儿脑病患儿RI值均高于0.75，推荐以0.80为RI正常值上限。RI升高通常提示脑组织存在缺氧酸中毒、脑血管处于痉挛状态。而RI减低需结合脑血流速度的高低进行综合判断。如果RI≤0.50，同时脑血流速度测量值也明显减低，说明脑血管虽处于扩张状态，但是没有足够的血液供应脑组织，此时脑血流为低灌注状态；如果RI≤0.50，而同时脑血流速度显著增高，此时脑血管扩张，脑血流供应充足，提示脑血流高灌注。有学者于生后24 h、(48±6) h和(72±6) h连续3次监测大脑中动脉PSV、EDV和RI，结果显示在生后24 h内脑血流变化显著，表现为脑血流速度减慢，RI增高，48～72 h后逐渐恢复。
2012年的新生儿缺血缺氧性脑病的超声诊断建议中推荐，首次颅脑彩色多普勒超声检查宜在生后12 h内进行，动态监测更具有临床意义。新生儿轻中度脑病的常见表现为脑血流速度减慢，尤其是舒张期血流速度，减慢更为明显。而当EDV下降至零，即舒张期无血流灌注，此时RI为1，为脑血流速度减慢的严重类型，常提示病情较重。国内外已有不少学者运用彩色多普勒超声检查技术研究脑血流动力学变化与新生儿脑病的预后相关性，但结果不一致。部分学者认为患儿窒息后大脑呈低灌注状态，病情越重，大脑动脉的RI就越高，当RI等于1时提示病情危重。但也有学者认为过度灌注是新生儿脑病的重要表现，即脑血流在重度新生儿脑病时表现为高速低阻[14]。本研究中，1例中度新生儿脑病患儿，生后重度窒息，1 min Apgar评分为3分，首次颅脑超声检查为生后5 h，测得右侧大脑中动脉PSV为0.54 m/s，EDV为0.01 m/s，RI=0.98，接近1，左侧大脑中动脉PSV为0.51 m/s，EDV为0，RI=1。此时脑血管处于高度痉挛状态，但脑血流灌注尚可。患儿病情重，住院期间持续鼻导管吸氧(1 L/min)，积极给予相应治疗。
新生儿脑病患儿的脑血流变化在生后24 h内多呈低速高阻，即脑血流速度减慢同时RI增高。有研究显示，不论轻度新生儿脑病组还是中重度新生儿脑病组，PSV、EDV均低于对照组，RI高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；生后24～72 h内脑血流开始逐渐恢复，到(72±6) h 新生儿脑病组脑血流多恢复正常或接近正常，与对照组相比，PSV、EDV、RI差异均无统计学意义(P>0.05)[18]。本研究所有入组新生儿首次颅脑超声检查均在生后3 d内，轻度组PSV和EDV低于对照组，中重度组PSV和EDV低于对照组和轻度组，差异均有统计学意义(P<0.05)，提示疾病程度越严重，PSV和EDV越低；轻度组与对照组RI差异无统计学意义(P>0.05)，中重度组RI高于对照组和轻度组，差异均有统计学意义(P<0.05)，提示随疾病程度加重，RI增高越多。脑血流之所以会出现上述变化，是基于机体在轻度缺氧时，新生儿凭借其脑血流自动调节机制保证心、脑的血液供应，缺氧进一步加重，损害了脑血管自主调节能力，脑血流形成压力被动性，随着血压下降，动脉边缘带即出现缺血性损害。在缺氧缺血后的12～24 h，脑血流再灌注开始，一般持续数小时或数天。在整个窒息缺氧过程中，脑血流动力学会发生一系列变化，窒息早期的“高灌注”是机体代偿的表现，窒息晚期的“低灌注”和窒息后的第2次“高灌注”是机体失代偿的表现，反映出脑血管处于一种麻痹的状态。脑血流速度如果高于正常对照2.0个标准差，即为脑血流过度灌注，其出现越早、程度越重、持续时间越长，预后越差。故不论是RI异常增高还是异常降低均可视为脑血流自动调节功能受损，通过彩色多普勒技术对大脑中动脉血流的动态监测，可以随时了解脑血流灌注情况，适时复查，有效评估病情变化，指导治疗。
本研究结果表明，早期二维超声观察颅内结构有无异常，同时结合彩色多普勒技术监测新生儿脑血流变化，实时动态了解脑血流灌注情况，便于临床综合分析病情，及时有效指导治疗，改善预后，减少并发症。但同时超声检查也存在其局限性，对弥漫性脑白质病变不敏感，需要结合MRI等其他影像学检查。颅脑超声检查更依赖于检查者的主观经验，故需要由经验丰富的医师操作，以减少漏诊。
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