维生素E与阿尔茨海默病关系的研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)是一种慢性进行性神经系统变性疾病，临床上以记忆力减退及认知功能下降为主要特点。AD的发生与年龄相关，是老年人痴呆的最常见原因，约占总痴呆事件的60%～80%[1]。随着全球人口老龄化进程的加快，AD的发病率也逐年增加。AD及其相关的痴呆已成为全球性的健康问题[2]。大脑对氧化应激损伤是高度易感的，氧化应激被认为是AD发病过程中的一个主要促进因素。维生素E是一种重要的保护细胞免于自由基引起的氧化应激损伤的抗氧化剂。研究发现AD患者血浆中维生素E水平降低，表明其可能影响AD的发病机制。国内的一项Meta分析亦显示，维生素E可能是AD的危险因素[3]。已有较多的流行病学及临床试验旨在明确维生素E预防或延缓AD患者认知功能下降的能力，但研究结果尚不一致，这使得维生素E与AD的关系变得较为复杂。现从流行病学及临床研究等方面就维生素E与AD关系的研究进展综述如下。

1 AD的发病机制

AD是一种多因素疾病，其发病机制尚未完全明确。关于AD的发病机制影响较广的有β-淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)瀑布学说和Tau蛋白学说。Aβ瀑布学说认为Aβ的生成与清除失衡是导致神经元变性和痴呆发生的起始事件。Tau蛋白学说则认为过度磷酸化的Tau蛋白影响了神经元骨架微蛋白的稳定性，同时导致神经纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFTs)形成，进而破坏了神经元及突触的正常功能。

随着研究的深入，氧化应激学说为人们认识AD提供了新视角。自由基是指含有不成对原子的分子。在生物模型中，大多数自由基含有一个氧原子，因此被称为活性氧族(reactive oxygen species,ROS)。ROS主要产生于线粒体，是细胞内信号传导和细胞周期进程的重要调节因子。然而，高浓度的ROS是有害的，是导致细胞生物功能损害的“罪魁祸首”[4]。有学者提出AD的发展是大脑中氧化应激增加的直接结果，其产生的ROS可增加大脑汞、铁和铝的沉积，增加脂质过氧化反应，增加蛋白和DNA的氧化，减少能量代谢和细胞色素C氧化酶的活性。总之，自由基可能参与AD的神经元死亡事件，并且抗氧化系统可能在预防和控制AD过程中发挥重要作用。另外，流行病学研究发现维生素缺乏[5]与AD相关。

2 维生素E的代谢及药代动力学

维生素E是一种有8种形式的脂溶性维生素，包括生育酚和三烯生育酚两类共8种化合物，即α、β、γ、δ生育酚和α、β、γ、δ三烯生育酚。α-生育酚是人们研究最多的维生素E同源物，是自然界中分布最广泛、含量最丰富且在人体组织中生物活性最高的维生素E。最富含维生素E的是植物性食用油，另外，坚果及种子也是维生素E的主要来源。

由于各种形式的维生素均是脂溶性的，所以它们易于通过胆汁和胰液产生的微胶粒在肠腔内被吸收，然后以乳糜微粒的形式进入血液循环[6]。进入血液循环的维生素E被多种脂蛋白转运至肝脏。肝脏可直接影响α-生育酚的分布、代谢及排泄，在调节体内α-生育酚的水平中起核心作用。在肝脏调节作用中起主导地位的是α-生育酚转运蛋白，该蛋白存在于包括人在内的多种哺乳动物。α-生育酚转运蛋白可以选择性地将α-生育酚转运至肝细胞质的极低密度脂蛋白中储存备用，或转运至身体的其他组织细胞的细胞器、酶或受体。

人血浆中α-生育酚的浓度在11～37 μmol/L，γ-生育酚的浓度则为2～5 μmol/L。血浆中维生素E的浓度完全取决于其吸收、组织转运及排泄率。α-生育酚在健康成人血液中的半衰期为48～60 h，较γ-生育酚半衰期长。这就解释了α-生育酚水平在人体内较稳定，而其他亚型在体内代谢较快的原因。维生素E初次降解的产物是通过细胞色素P450介导的ω-氧化途径而产生的羧基化分子，然后再经过β-氧化及葡萄糖醛酸结合，最后的代谢产物由尿或胆汁排出体外。

3 维生素E与AD

早在20世纪初人们就已经认识到维生素E在中枢神经系统的重要作用。研究显示AD和轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)患者脑内α-生育酚水平较正常人低[7]。此外，有学者发现血浆中高维生素E水平人群和长期稳定的维生素E摄入人群有相对较好的认知功能，是罹患AD的低风险人群。

3.1维生素E与脑功能

3.1.1流行病学研究 上世纪80年代已有报道表明足够的营养与健康的大脑功能密不可分，那时营养状态与认知行为的直接联系就已得到确认。1997年，一项评估304人的认知行为的研究表明，营养含量及饮食补充特定的维生素(包括维生素C、维生素E及硫胺素)对人的认知行为有积极的影响[8]。需注意的是，研究显示良好的营养状态可在一定程度上改善人的认知功能，但并非显著改善。

Grodstein等[9]的研究与上述结果相符合，其分析了近1.5万名年龄在70～79岁的老年女性在服用维生素E和维生素C近20年后的认知功能变化，结果显示服用维生素E和维生素C者较未服用者有更好的认知行为，虽然单独补充维生素E或维生素C在改善服用者认知能力方面效果甚微，但联合应用就会有明显效果；研究还显示摄入高剂量α-生育酚者较低剂量组者获益更大。

一项针对当地老年居民的前瞻性研究显示，服用抗氧化维生素补充剂受试者的AD患病风险下降，而进食富含抗氧化剂食物的受试者认知功能下降有所减少，该研究共有3 376名参与者，其认知功能用改良的简易精神状态量表测定，8年内进行了3次评估，结果表明服用维生素E者的认知行为较未服用者好，但只有在联合使用维生素E、维生素C和非甾体类抗炎药后才观察到与良好认知能力的正相关[10]。

不管是流行病学研究还是实验性研究均已证实，富含水果和蔬菜的饮食对认知功能有益处[11]。这些食物组富含抗氧化剂，起到保护大脑免受神经元损伤自由基清除剂的作用。补充抗氧化维生素和矿物质2(Supplementation with Antioxidant Vitamins and Minerals 2, SU.VI.MAX2)研究是一项观察性研究，其调查了营养(特别是水果和蔬菜)对衰老质量的影响。在分析中，2 533名健康受试者被列入调查范围，调查内容是：从食物(尤其是水果和蔬菜)中摄取特殊的营养物质(包括维生素E)和衰老(营养补充剂中的营养素除外)之间可能存在的联系。有趣的是，作者提供的营养摄入模型表明，维生素E与良好的认知能力呈正相关，其认知能力是用言语记忆和执行功能评分来评定的[11]。

加拿大的CSHA(the Canadian Study of Health and Aging)是一项全民的、历时长达11年的、多中心队列研究(1991-2002年)，共有10 263名参与者、最终有5 269名完成了该研究，数据分析结果肯定了维生素E和维生素C对AD及各种原因痴呆的保护作用；另外还显示，这些维生素补充剂可能有助于降低认知功能损害而非痴呆的发生风险，但其能否作为AD初级的预防策略仍有待于进一步研究[12]。

总的来说，这些流行病学研究报告的结果支持维生素E对AD的有益作用。

3.1.2临床研究 AD的认知功能损害及行为症状与脑内胆碱能神经元的减少及氧化应激的增加有关[13]。氧化应激在衰老过程中增加，是AD发病和发展的一个可能原因。因此，AD的一些治疗策略主要是通过给予特定的抗氧化剂增强胆碱能神经元的功能或促进神经保护作用。由于维生素E的抗氧化特性，并考虑到动物实验中在防止神经元死亡和延缓衰老方面取得的可喜成果，在一些临床试验中维生素E已用来治疗AD和其他类型的老年期痴呆。

上世纪90年代，一项纳入了341例AD患者的随机对照试验已开始研究维生素E对AD病理学的影响，受试AD患者的痴呆程度为中度，使用的药物为司来吉兰和维生素E(1 000 U/次，2次/d)；给予补充维生素E后可观察到AD患者日常生活活动能力的恶化得到明显的缓解，同时也减少了对护理的需求；监测血清中α-生育酚浓度，75%受试者血清中α-生育酚水平为46 μmol/L或更高视为阳性结果；但未发现认知测试评分的改善，可能是由于开始维生素E治疗时AD受试者的相对严重程度所致[14]。AD患者的临床严重程度可能确实影响干预治疗成功与否，影响疾病的进展及相关的认知损害。

在中重度AD患者中补充维生素E的阳性结果促使人们研究在AD早期是否也有类似的或更有益的效果。MCI代表了一种过渡状态，其可进展为AD[15]。以往的研究表明，10%～15%的MCI患者可在1年内进展为AD，而在正常老年人中减少到1%～2%。Petersen等[16]招募了769名(平均年龄为72岁)遗忘型MCI患者，进行了为期3年的补充维生素E(2 000 U/d)的研究，但并没有证明补充维生素E后MCI进展到AD的概率有显著性差异；769名参与者中有214名进展为痴呆，其中212名被归类为可能或很可能的AD，总进展率为16%；在受试者中未观察到维生素E治疗后的意外不良反应。

上述2项研究的受试者分别为中度AD和MCI患者，缺少轻-中度AD患者，且其研究结果不一致[14,16]。TEAM-AD(the Trial of Vitamin E and Memantine in Alzheimer′s Disease)的研究对象为613名轻-中度AD患者(主要是男性，平均年龄79岁)，旨在评估维生素E、美金刚或其联合用药是否延缓服用胆碱酯酶抑制剂的AD患者的临床进展，为双盲、安慰剂对照的、平行分组、随机临床试验，开始于2007年8月，2012年9月结束，152名轻-中度AD患者(MMSE评分12～26分)接受维生素E(2 000 U/d)治疗，152名患者随机接受安慰剂治疗，结果显示2 000 U/d的维生素E治疗明显延缓AD症状的临床进展且没有任何安全问题，同时也减轻了护理的负担[17]。这一结果证实了已往关于中重度AD患者的研究结论[14]。

曾有学者进行了维生素E可能对AD患者认知功能产生有利影响的相关研究，检测维生素E活性的可靠指标为血氧化型谷胱甘肽水平，57名AD患者(分为轻、中及重度痴呆)参与研究，33名患者完成了该研究，结果显示接受维生素E治疗(800 U/d，时间为6个月)的患者在整个研究期间只有血氧化型谷胱甘肽在低水平时才能维持他们的认知状态，而当维生素E作为抗氧化剂无效时受试者认知行为恶化[18]。该研究突出了维生素E的抗氧化特性作为其作用机制，并可作为AD的一种治疗策略。

氧化应激是一种公认的痴呆发生途径，但目前尚不清楚使用抗氧化剂是否能预防痴呆。PREADViSE(Prevention of Alzheimer′s Disease by Vitamin E and Selenium Trial)旨在回答这一问题，其试验目标是明确单独或联合使用抗氧化剂(维生素E或硒)是否可以预防无症状老年男性的痴呆；PREADViSE以一项双盲、随机对照研究开始于2002年，2009-2015年转变为队列研究，共纳入7 540名男性，其中3 786名进入到队列研究，试验参与者在研究开始时至少有60岁，参与者随机接受维生素E、硒、维生素E+硒或者安慰剂治疗；最后的数据分析显示，痴呆发生率(4.43%)在4个研究组中没有区别，维生素E或硒对痴呆均无显著的预防作用，故不被推荐作为预防剂使用[19]。这是首次大规模的、研究补充抗氧化剂对降低痴呆发病率作用的一级预防试验。该研究的阴性结果可能与以下几点有关：受试者均为男性，抗氧化剂服用时间较短，服用剂量，依靠现实事故案例报告方法的局限性等。

3.2维生素E抗氧化作用之外的其他功能 维生素E是一种有效的抗氧化维生素和生命的必需元素，但维生素E的生物学作用远超出它的抗氧化性。近年来，人们发现了维生素E的许多新功能，包括它在信号传导、膜流动性和在基因调控中的作用。

维生素E调节多种信号转导酶的活性从而影响基因表达。如α-生育酚通过阻止蛋白激酶C的磷酸化及其在膜上的定位抑制其活性[20]。此外，α-生育酚可增强蛋白磷酸酶2A的活性，而该酶与AD的病理生理有关[21]。维生素E也能影响其他多种酶的活性，进而对细胞增殖、炎症、细胞黏附等产生影响。

对大鼠进行的维生素E剥夺实验表明，在海马中，与AD发生和发展有关的许多基因的表达是维生素E敏感的，所识别的基因是激素代谢、细胞凋亡、生长因子、神经递质和Aβ代谢的重要调节因子，缺乏维生素E的大鼠海马APP结合蛋白1(其活性与APP的稳态密切相关)的表达减少，APP作为Aβ片段的前体，与AD的发生发展密不可分[22]。

此外，动物实验表明，脑内低α-生育酚水平诱导参与髓鞘形成、突触发生及神经囊泡转运功能等基因的表达下调。这些数据有力地支持这一假设：维生素E的组织最佳覆盖是生命过程中健康脑功能的一个重要决定因素。

2014年的一项研究描述了维生素E对AD病理学的保护作用，体内和体外实验显示，维生素E可防止主要AD生物标志物——高度磷酸化的Tau的形成，证实维生素E可抑制P38MAPK的激活，而P38MAPK的活化是神经Tau分子磷酸化的关键[23]。

这些研究是在体外进行或是在动物模型上模拟人缺乏维生素E的状态。在文献中，很少有数据报告维生素E在人体及大脑中的非抗氧化功能。

4 总 结

维生素E被人们发现已近一个世纪，但其功能作用仍需更多的研究进一步开发。分离和识别生育酚及三烯生育酚的各种不同类型为人们了解维生素E的生物学作用提供了莫大帮助。目前的研究证据均支持抗氧化是维生素E的主要作用，但它的许多新功能也越来越多地被人们所认识。维生素E在AD中的作用被人们广为研究[24]，但其在AD治疗中的确切作用和益处仍有较多争议。AD的发病与老年人血清维生素E浓度降低有关[25]，多项流行病学研究均支持维生素E治疗AD的有益作用[9-12]，补充维生素E可能减缓AD认知功能的恶化[14,17,26]。尚没有证据表明维生素E能阻止MCI进展为AD[16,26]，且有研究显示维生素E对AD无预防作用[19]。当然，上述研究仍有试验设计、参与者人数、种族、维生素E服用剂量及时间等方面的不足。未来仍需大规模、多中心的前瞻性队列研究以进一步明确维生素E对老年人认知功能下降的影响，包括AD早期进展到疾病晚期的认知下降。

总之，足够的维生素E摄入对老年人维持健康的脑功能是必不可少的。重要的是，研究证实补充维生素E(2 000 U/d，平均2年)是安全的，在老年人中无特定不良反应[17]。

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