肥胖、2型糖尿病及非酒精性脂肪肝等疾病发生的中心环节是胰岛素抵抗。研究表明胰岛素抵抗的发生与膳食中脂肪酸的种类有关。饱和脂肪酸和反式脂肪酸能够降低胰岛素敏感性[1]。与此相反，多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids，PUFAs)能增加胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗[2]。PUFAs主要包括α-亚麻酸(α-Linolenic acid，ALA)、二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid,EPA)和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)，目前认为其作用可能与以下机制有关：增强胰岛素信号；促进胰岛素分泌；抗炎；影响脂质代谢。现就ALA、EPA和DHA等PUFAs增加胰岛素敏感性、改善胰岛素抵抗的关键途径和机制综述如下。
1 PUFAs增加胰岛素敏感性作用的相关机制
1.1增强胰岛素信号 胰岛素受体和胰岛素生长因子样受体1与配体胰岛素结合后，可以引起受体底物的磷酸化，从而激活关键酶磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PKB/AKT)的信号转导通路，降低其下游的糖原合成激酶的活性，加强葡萄糖的转运和糖原的合成，表现为胰岛素抵抗。在大鼠中，n-3 PUFA缺乏的饮食可引起糖耐量异常和胰岛素抵抗，降低胰岛素受体及其下游蛋白激酶B的磷酸化，这可能中断大脑胰岛素受体信号，降低下游的糖原合成激酶的活性，进而引起胰岛素抵抗[3]。
有研究表明，补充DHA可以使G蛋白偶联受体120(G protein-coupled receptor 120,GPR120)和脂肪酸结合蛋白4的表达均增加，伴随着肿瘤坏死因子和内质网应激蛋白的表达下调，胰岛素信号通路蛋白胰岛素受体底物1的表达上调。而GPR120的表达受到抑制时，也可增加炎症和内质网应激水平[4]，降低胰岛素受体底物1和葡萄糖转运蛋白4的表达水平，进一步导致胰岛素抵抗。
1.2促进胰岛素分泌 目前普遍认为，葡萄糖的刺激作用是促进胰岛素分泌的主要机制。葡萄糖可以通过葡萄糖转运蛋白2转运进入β细胞，进而引起三磷酸腺苷(adenosine triphos phate,ATP)的增加，最终导致ATP敏感性的K+通道闭合和β细胞膜的去极化，从而增加β细胞内Ca2+浓度，并最终诱导胰岛素分泌。膳食缺乏n-3 PUFA可导致Na+，K+-ATP酶的活性降低，使正常胰岛素分泌途径被破坏，并且能够增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌，进一步诱导胰岛素分泌，导致胰岛素抵抗[2]。
1.2.1促进胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide,GLP-1)分泌 促进胰岛素分泌GLP-1由回肠末端、直肠和结肠的L细胞分泌，主要以GLP-1(7-36)NH2和GLP-1(7-37)NH2 两种活性形式存在。GLP-1可以与广泛分布于全身的GLP-1受体结合，促进β细胞增殖，并可以促进葡萄糖依赖性的胰岛素合成和分泌，减少食物的摄取，延缓胃排空，抑制胰高血糖素的分泌，以及增强外周组织的葡萄糖利用和减少肝糖输出[5]。
有研究表明，ALA进入远端结肠，可以使GLP-1和胰岛素分泌都增加[6]。GLP-1可通过其受体作用于胰腺组织，调控信号通路，刺激β细胞增殖，抑制β细胞凋亡，促进胰岛素分泌，并且可以从多个靶点及环节调控糖代谢，促进胰岛素分泌。在体内和离体组织，特别是在孤立的胰腺组织研究中，ALA可能通过对胰腺的直接作用以及通过促进GLP-1分泌的间接作用诱导胰岛素从β细胞分泌[7]。
ALA被认为是GPR40和GPR120的内源性配体，这些受体是ALA诱导的胰岛素分泌的主要介质[8]。研究发现，ALA可以与小鼠β细胞的GPR40直接作用，促进胰岛素分泌[9]；ALA与大鼠胰岛素瘤衍生的β细胞作用48 h，细胞中含有胰岛素的颗粒数量减少，G蛋白受体40的表达增加[10]。另外，ALA通过激活GPR40诱导肠细胞分泌GLP-1。这些作用与GPR120无关。这些结果强烈地表明ALA直接和间接通过胰腺β-细胞和肠内分泌L-细胞中表达的GPR40介导GLP-1分泌，发挥促胰岛素分泌作用。同样，GLP-1和游离脂肪酸可能参与EPA诱导的促进胰岛素分泌作用。
ALA还可以通过诱导肝细胞分泌胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factors-1，IGF-1)，促胰岛素分泌作用。IGF-1与胰岛素原具有48%的氨基酸序列同一性，以非常低的亲和力结合到骨骼肌上的胰岛素受体和先天的IGF-1受体上，以增强胰岛素敏感性。并且这种作用能被过氧化物酶体增殖激活受体α(peroxisome proliferator-activated receptor α,PPARα)拮抗剂抑制，表明ALA诱导的IGF-1表达和分泌是PPARα依赖性的。
1.2.2减少固醇调节元件结合蛋白1c(sterol regulatory element-binding protein 1c,SREBP-1c)的表达 在C57BL/6小鼠胰岛中，EPA防止SREBP-1c的mRNA和核蛋白的增加，并防止其靶基因如脂肪酸合酶、硬脂酰辅酶A去饱和酶1、长链脂肪酸家族和颗粒蛋白的延长[11]。EPA下调偶联蛋白2(胰岛素分泌的负性调节因子)的表达，上调胰岛素受体2的表达，进而促进胰岛素分泌。
1.2.3增加爱帕琳肽(Apelin)分泌 EPA还可以通过增加Apelin分泌调节胰岛素敏感性和分泌。Apelin是一种新发现的肽激素，能增加葡萄糖利用并降低胰岛素分泌。在高脂肪喂养的小鼠中，低剂量EPA添加(36 g/kg饮食)就能降低血糖和胰岛素水平浓度，改善葡萄糖耐量，增加肌肉中脂肪酸的β-氧化，增加Apelin和Apelin受体表达[12]。
2 抗炎作用
在慢性炎症的状态下，可能抑制胰岛素受体酪氨酸磷酸化，进而减弱胰岛素的作用，并且能降低葡萄糖转运蛋白4的m RNA表达水平。ALA、EPA和DHA在炎症反应中多个方面发挥着重要的作用。
2.1对PPARα-IκB-NFκB信号通路的调控 EPA/DHA可能通过调控PPARα/IκB/NFκB信号通路，从而影响炎症信号的传递。EPA和DHA均是PPARs的配体，其中EPA可以与所有的PPARs结合，EPA与PPARα结合的亲和力最强。EPA与PPARα结合后使PPARα激活，进入细胞后与视黄醇X受体结合，再绑定到表达核因子κB(nuclear factor-κB,NFκB)的基因启动子上，从而促进NFκB的合成，而细胞质中IκB和NFκB的结合使NFκB处于失活状态，进而抑制促炎信号的传递[13]。同时，PPARα/γ与EPA结合后能直接作用于P50/65二聚体，从而抑制促炎因子的表达[14]。此外，EPA还能减少细菌脂多糖诱导的大鼠巨噬细胞中丝裂原活化蛋白激酶的活化，从而抑制NFκB的活化[15]。
2.2调节GPR120受体介导的信号传递 EPA和DHA还可能通过GPR120受体介导的信号传递发挥其抗炎作用。GPR120被激活后可以激活细胞内的信号通路，促进胃肠道细胞中GLP-1的生成，进一步促进骨骼肌组织中葡萄糖的转运[16]。此外，GPR120还可以通过β-arrestin途径，抑制炎症通路，进而发挥其抗炎作用[17]。GPR120在细胞膜上可以绑定特定的长链多不饱和脂肪酸[18]，可以加强EPA、DHA介导的信号传导。
2.3竞争性抑制促炎因子 EPA还通过竞争性抑制促炎因子的合成发挥其抗炎作用。EPA也是5-脂氧化物酶和环氧化物酶2的催化底物，细胞膜磷脂双分子层上结合的花生四烯酸和EPA经被诱导的磷脂2(phospholipid 2，PL2)解离后进入细胞内。EPA作为花生四烯酸的竞争性底物，经5-脂氧化物酶和环氧化物酶2催化合成致炎活性较弱的前列腺素、白三烯和血栓素。
2.4EPA/DHA来源的衍生物的抗炎作用 由EPA和DHA衍生出的消退素具有强烈的抗炎作用。消退素可以根据衍生底物的不同而分为E类消退素(resolvin E，RvE)和D类消退素(resolvin D，RvD)。消退素的抗炎作用主要表现如下：与受体结合后，RvE1和RvD1均能减弱肿瘤坏死因子诱导的NFκB信号活化，进而抑制炎症因子的分泌和表达，从而限制炎症；减少细胞黏附分子的表达，进而减少炎症部位白细胞浸润；促进炎症细胞凋亡和凋亡的清除[19]。
RvE1与趋化样因子受体1(chemok ene-like factor receptor 1，CMKLR1)有更强的亲和力，结合后可以启动磷脂酰肌醇3激酶和丝裂原活化蛋白激酶家族的细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase，EPX)，降低腹膜炎症和白细胞介素12的生成[20]。
3 对脂质代谢的调控
目前认为，胰岛素抵抗与肥胖的关系非常密切。脂肪因子(包括瘦素、脂联素、抵抗素)与促炎细胞因子(包括肿瘤坏死因子α和白细胞介素6)的产生脂肪组织的增加有关。在调节胰岛素分泌和敏感性中，这些脂肪因子具有复杂的作用。而且，与肥胖相关的慢性炎症又可以进一步加重胰岛素抵抗的发生。研究发现，EPA或DHA均可以降低炎症因子和脂多糖刺激的内皮细胞中白细胞介素6、白细胞介素8、白细胞介素4和肿瘤坏死因子的表达。同样，促炎细胞因子的表达在补充富含ALA的亚麻籽油后降低了。
3.1对脂质代谢酶基因表达的影响 近年来研究发现脂肪酸影响细胞膜的信号转导途径。对于脂肪代谢相关酶和蛋白基因的表达，PUFA有着独特的调控作用。
长链脂肪酸合成的重要限制酶是脂肪酸合成酶(fatty acidsynthetase，FAS)。有报道，PUFA可以在转录水平抑制FAS基因的表达，进而抑制FAS的活性。此外，脂肪酸从头合成的限速酶——乙酰辅酶A羧化酶(acetyl coA carboxylase,ACC)，可以抑制PUFA基因的表达，降低脂肪组织中ACC的mRNA水平。
3.2减少SREBP-1c的表达 ALA可以降低小鼠前脂肪细胞中游离脂肪酸合酶和SREBP-1c的表达[21]。在雌性Agouti大鼠，ALA抑制脂肪生成活性，减少SREBP-1c、硬脂酰脱氢酶1和瘦素的mRNA表达，增加脂联素在内脏脂肪组织中的活性。脂联素促进脂肪组织中PPARγ、胰岛素受体底物1和葡萄糖转运蛋白4的上调，并且对肝脏中的PPARγ、胰岛素受体底物-1和葡萄糖转运蛋白4有调控作用，还诱导AMP依赖的蛋白激酶(adenosine 5′-monophosphate(AMP)-activated protein kinase，AMPK)的磷酸化。ALA、EPA、DHA均可以增加脂联素浓度，增加β-氧化，并且通过AMPK和解偶联蛋白2，降低三酰甘油在骨骼肌中的含量，这可能有助于增加胰岛素诱导的酪氨酸磷酸化，进而上调骨骼肌中胰岛素的信号传导。
综上所述，PUFAs通过增强胰岛素信号、促进胰岛素分泌、抗炎、影响脂质代谢等作用，增加胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗。
n-3多不饱和脂肪酸对代谢变化有重要作用，3个主要的膳食PUFAs，ALA、EPA和DHA机制是否相同，目前尚无定论。有限的证据表明ALA、EPA和DHA通过胃肠道内吸收进入体循环，改变2型糖尿病胰岛素分泌和胰岛素敏感性，但机制可能会有所不同。ALA和DHA对于胰岛素分泌和敏感性的机制有所不同，而EPA似乎结合了ALA和DHA的作用机制。PUFAs作用于胃肠道，通过从以GPRS介导的内分泌L细胞1释放，分泌GLP-1，从而刺激增加胰岛素分泌。此外，这些化合物通过减轻肥胖，增加胰岛素的敏感性；改变脂肪因子如脂联素、瘦素、内脂素和抵抗素的浓度;激活下丘脑JAK-STAT通路；产生抗炎效应，以增加的葡萄糖摄取，从而提高胰岛素的敏感性。表明ALA、EPA和DHA通过不同的机制改善胰岛素抵抗，故进一步探讨机制是必要的，可以提高对于胰岛素抵抗和2型糖尿病治疗选择的理解。
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