妊娠期甲状腺激素缺乏的危害及补碘重要性的研究进展

甲状腺组织合成甲状腺激素，甲状腺激素不仅能促进人体的生长发育，还对三大营养物质代谢产生影响，如促进蛋白质合成、糖的吸收、肝糖元分解等。另外，还可以维持神经系统的兴奋，如促进神经元的成熟、轴突延伸和髓鞘化等，是妊娠期胎儿大脑生长发育的关键[1]。母亲甲状腺激素是胎儿甲状腺激素的主要来源，育龄期妇女是甲状腺激素缺乏的高发人群[2]。碘是合成甲状腺激素的主要原料，虽然我国自1995年起全国普及食盐加碘以预防碘缺乏病，但由于妊娠期特殊的生理改变如碘消耗过多、摄入不足等，均可导致孕妇由于碘原料不足从而造成甲状腺激素合成的减少。妊娠期甲状腺激素是否充足对胎儿的正常生长发育及孕妇的妊娠进程发挥着极其重要的作用。对妊娠期妇女的甲状腺功能进行筛查有助于及时了解其体内的甲状腺激素水平，减少胎儿由于甲状腺激素不足导致的神经系统发育异常、认知功能障碍、智力水平低下，从而提高出生人口的质量。

1 妊娠期妇女甲状腺激素缺乏的原因

1.1甲状腺球蛋白增加的生理改变 从妊娠第6周开始，受大剂量雌激素影响，肝脏合成甲状腺结合球蛋白(thyroxine-binding globulin,TBG)能力增强，TBG浓度的升高会加强与甲状腺激素的结合，使得发挥生理作用的游离甲状腺激素减少[3]。脱碘酶主要存在于胎盘中，妊娠期Ⅱ型脱碘酶和Ⅲ型脱碘酶活性增加，酶促反应使母体组织内甲状腺激素脱碘化，使甲状腺素(tyroxine，T4)转化为三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine,T3)。胎儿甲状腺发育起源于妊娠第3周，胎儿下丘脑-垂体-甲状腺轴于孕10周开始具有功能，26周胎儿甲状腺功能发育完全[4]，妊娠早期胎儿不具有合成甲状腺激素的能力，故妊娠早期胎儿大脑发育所需的甲状腺激素全部依赖于母体供给，从而容易导致母体的甲状腺激素的缺乏。

1.2甲状腺疾病 甲状腺本身的疾病往往导致甲状腺激素合成和分泌的不足。甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能减退、低甲状腺素血症、甲状腺相关抗体(如抗甲状腺微粒体抗体)阳性等均会导致甲状腺激素的不足[3]。Yalamanchi等[5]发现在碘充足地区，造成甲状腺激素分泌不足的主要原因是桥本甲状腺炎。妊娠期促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)水平为判断甲状腺激素是否充足的主要指标，美国甲状腺学会指南提出，妊娠早、中、晚各期血清TSH值上限分别为2.5 mU/L、3.0 mU/L和3.0 mU/L，当孕妇出现TSH值在其上限，则表明甲状腺激素的相对缺乏。

1.3碘缺乏及代谢障碍 碘是合成人体甲状腺激素的必要原料，参与和调节甲状腺激素的合成、释放。据统计，目前全球有超过18亿的人口饮食中碘摄入不足[6]，欧洲是个人比例碘摄入量不足最高的地区(占44%)，而东南亚则是碘缺乏例数最多的地区(5.4亿)[7]。碘缺乏是妊娠期造成甲状腺激素缺乏的另一原因。尽管自20世纪90年代以来，我国实行加碘食盐防治甲状腺疾病，从很大程度上避免了碘缺乏，但妊娠由于生理性改变更容易导致碘的不足。自妊娠期第1周起胎盘人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin，hCG)开始增加，由于hCG与TSH有相同的α亚单位，hCG轻度刺激TSH受体产生过多的甲状腺激素，在这种持续刺激下，容易造成甲状腺激素原料碘的缺乏，进一步导致甲状腺激素合成的不足。有研究发现妊娠中期肾血流量比正常增加了75%，而妊娠中期至妊娠晚期肾小球滤过率增加50%，增强了肾脏对碘的清除率[8]。碘的摄入主要由食物中摄取，而妊娠早期由于孕吐导致的进食减少、偏食、食欲减退等导致碘摄入过少。孕期妇女通常会额外补充钙等营养物质，然而近年来有研究发现过分补钙可以加重碘的流失。Rohner等[9]发现某些食物如木薯、高粱、大豆和粟粒天然存在的化合物或食品以及如高氯酸盐和硝酸盐中的污染物也会对碘代谢和甲状腺功能产生负面影响，包括硒和铁在内的其他营养缺乏可导致碘利用障碍，使甲状腺激素产生减少并导致甲状腺损伤。

2 碘缺乏的判断指标

碘是造成甲状腺激素缺乏的重要原因，有必要对孕妇体内碘进行检测以及时发现碘异常。评估碘摄入量不应使用膳食评估，因为食物的碘含量差异较大，碘的食物表值不能准确反映体内碘含量。尿碘浓度被认为是群体碘状态的良好生物标志物，并能够反映近期的碘摄入量。世界卫生组织/儿童基金会/国际控制碘缺乏病理事会共同规定学龄儿童和成年人尿碘中位数低于100 μg/L、孕妇低于150 μg/L表明缺碘[10]。但单次尿碘浓度不能用于诊断个体碘缺乏症，因为每日尿碘含量与当日的碘摄入量密切相关。尿碘量测定也与当日液体摄入量有关，Andersen等[11]发现孕妇进行产科超声前一般被嘱咐多饮水以便更好显示胎儿，而这种做法将导致尿样中的碘浓度呈较低水平。König等[12]认为通过测量尿肌酐浓度可以大大地克服尿碘量的变化，特别是根据个体性别和年龄进行的调整，但即使使用碘与肌酐的比例，也至少需要10次重复尿液样本评估个体的碘状态。但在营养不良的受试者中，碘与肌酐之比并不可靠，其中包括低蛋白质饮食，能够降低肌酐排泄量，意味着碘对肌酐的比例将掩盖碘缺乏症。然而当受试者营养良好时，孕妇尿碘与肌酐的比例仍然具有潜在的流行性。

尽管有多种方法测定体内碘含量，但目前我国常用的仍是2007年世界卫生组织制定的尿碘(urinary iodine concentration,UIC)标准[10]：当UIC<20 μg/L时为重度碘缺乏，20～50 μg/L提示中度碘缺乏，当UIC>150 μg/L提示碘充足。

3 妊娠不同时期甲状腺激素缺乏的危害

甲状腺激素的缺乏与胎儿的神经发育密切相关。神经系统症状包括听力缺陷、上下肢的痉挛型运动、精神发育迟滞等。然而激素的缺乏最严重莫过于导致新生儿的克汀病，此病一旦出现则精神的迟滞发育往往不可逆转。甲状腺激素缺乏导致的孕妇甲状腺功能不全如造成皮肤干燥和发育迟缓，精神功能不全如疲劳、虚弱、记忆力减退、精神不集中等，还会导致妊娠的不良结局如死胎、早产、流产等[13]。

3.1孕早期甲状腺激素缺乏 孕早期对胎儿的生长发育至关重要。甲状腺激素对妊娠和早期婴儿生命的各个阶段大脑发育的影响，如怀孕第一阶段时甲状腺激素的缺乏会影响胎儿的视力注意力、视觉加工、视觉空间技能和精细运动技能的发育缺陷，甲状腺激素能使得胎儿耳蜗、纹状体、大脑皮质、蛛网膜下腔、眼、胼胝体和面部陆续发育，神经细胞发生迁移。

Prado等[14]认为从妊娠第2个月开始甲状腺激素调节胎儿脑和神经系统的发育，妊娠早期第10～18周，胎儿的脑神经细胞开始出现分裂高峰，至26周达到增殖高峰，激素的缺乏会损害神经细胞的产生和生长，破坏通信形成所需的突触以及神经细胞的髓鞘等。孕妇甲状腺激素的不足造成早产、流产、胎儿智力障碍。一项针对荷兰病例人群的对照研究中，对比妊娠12周时游离甲状腺素(freethyroxineindex，FT4)浓度较低的108例孕妇与FT4正常的96例孕妇的新生儿神经行为评估量表，发现FT4较低的母亲3周龄新生儿的评分明显低于正常孕妇。

3.2妊娠中晚期甲状腺激素缺乏 在孕早期结束时，由于高浓度的hCG，促甲状腺激素会相应的降低，以保证足够的FT4。由于胎儿在妊娠早期不能自身合成甲状腺激素，故胎儿甲状腺激素依赖性神经发育的第一阶段取决于孕妇FT4的充足供应。

怀孕中后期的甲状腺激素缺乏会影响运动技能、记忆力和运动功能。妊娠中期，神经发育开始第二阶段，包括神经发生、神经元迁移、轴突生长、树突状分支和突触形成、神经胶质细胞分化和迁移以及髓鞘发生，后一种过程从妊娠前期开始并持续到妊娠中期的早期部分。妊娠后期的第7个月开始，神经纤维产生髓鞘化，海马状突起形成，小脑发育，到出生至3岁，中枢神经系统才日臻成熟。无论脑发育期或胚胎后期的甲状腺激素缺乏，均会导致脑结构性的改变，从而导致严重的脑发育障碍。因此，甲状腺激素对人类中枢神经系统发育极为重要。

4 轻中重度孕妇补碘的研究

碘作为甲状腺激素缺乏的重要原因，除补充优质蛋白以保证胎儿脑细胞的正常发育外，还需要补充合成甲状腺激素的微量元素碘。妊娠期间推荐孕妇摄碘量比平时多50%，以避免碘缺乏导致甲状腺激素缺乏造成对母体和胎儿的不良影响。但碘缺乏对母体和胎儿的影响还应取决于碘缺乏的程度[15]。

4.1轻中度碘缺乏孕妇补碘 当轻度或中度碘缺乏时由于母体存在代偿机制，使母体不会迅速出现甲状腺功能不全，但由于胎儿的甲状腺功能尚未成熟，不能发挥母体的免疫调节机制，故当碘缺乏时胎儿的反应更为敏感，更容易出现甲状腺激素减少从而对生长发育造成影响[16]。

对轻中度碘缺乏孕妇进行碘补充能够改善儿童的感知推理能力，轻度碘缺乏可能会阻止儿童充分发挥智力的潜能。妊娠早期轻中度碘缺乏时，甲状腺通过减少T4的合成和分泌保证T3维持在正常水平甚至略有增加，TSH无相应明显改变，从而母体不被诊断为临床甲状腺功能减退或亚临床甲状腺功能减退，此种情况的碘缺乏通常不容易被发现，但胎盘可用的T4量却不足以维持胎儿正常的神经发育。但轻度及中度的碘缺乏因为有碘储备的存在而对后果了解仍相对较少，需要长期疗效的随机对照观察。孕早期的轻中度碘缺乏胎儿的智力明显低于科学补碘后，大约相差10个标准差，碘缺乏妇女补碘时机宜在孕6周至孕10周前进行，过期将导致胎儿智力障碍、精神运动障碍、运动技能障碍和生长发育的不足以及增加胎儿神经系统损伤的风险。FT4小于正常孕妇10个百分位数时，使用新生儿行为评估量表评估的婴儿具有明显较低的导向评分，且婴儿在10个月大时精神运动发育较差。但缺碘孕妇即便在孕中期补碘，与孕晚期补碘相比，仍可更多挽回缺碘对胎儿智商的影响。

有研究提出生活在UIC≥100 μg/ L人群中的妇女在怀孕期间不需要补碘，原因在于有充足的碘储备以供孕期碘的消耗，而UIC<100 μg/L时则需要服用含碘补品，直到补充至碘足量[17]。然而，美国甲状腺协会则特别建议，生活在美国的孕妇即使美国人口普遍碘足量也应服用含碘补品。Stagnaro-Green等[18]对居住在华盛顿特区的141例参与早产儿筛查和咨询的美国女性研究发现，UIC为101 μg/L处于碘缺乏的临界值。欧洲甲状腺协会在其2014年关于妊娠亚临床甲状腺功能减退的指南中指出，即使受孕前有充足的碘摄入量,孕妇和哺乳期妇女也应保持150 μg/d的摄入量。

4.2重度碘缺乏孕妇补碘 重度碘缺乏时对母体胎儿的不良影响已得到证实，碘缺乏导致TSH水平持续升高，氧自由基产生及蓄积过多，抑制甲状腺组织内抗氧化物酶系统的活性，造成甲状腺细胞膜结构及胞浆内结构(如线粒体、内质网)损伤[19]。严重碘缺乏的妇女怀孕期间碘治疗显示能使胎儿有更好的心理运动发育评分和更高的智商得分。对孕期重度碘缺乏地区进行碘补充有助于降低胎儿克汀病的发生，改善运动功能。

5 碘对甲状腺的影响

有研究[17]提示怀孕期间碘缺乏与母体和胎儿甲状腺肿、甲状腺功能减退相关。如果在怀孕期前3个月碘量不增加，T4的浓度降低，轻度血清TSH升高，容易发生母体和胎儿的甲状腺功能减退、低T4血症。一项对智利碘不同摄入量的孕妇组进行甲状腺功能和尿碘排泄的研究，发现当尿碘排泄量低于50 μg/d时，母体的甲状腺功能减退的发病率增加。来自中国的一项涉及7 190例早孕妇女(4～8周)的研究观察到，UIC<100 μg/L的孕妇患亚临床甲状腺功能减退的发病率显著升高[20]。在丹麦的一项涉及54例低碘摄入的怀孕妇女，每日给予200 μg/ d的碘补充剂，在妊娠晚期的血清中TSH降低了18%，差异有统计学意义，FT4升高3%，差异无统计学意义。

Moleti等[21]发现怀孕前长时间的碘供应与孕期发生甲状腺功能减退的可能性低于怀孕期间突然的碘供应。然而过量补碘并非没有危险，胎盘作为甲状腺激素从母体转运到胎儿的屏障，当孕期补碘过多，成人甲状腺组织的功能完善，在接受过量的碘时可以产生急性Wolff-Chaikoff效应抑制甲状腺激素合成和分泌，以保护身体免于甲状腺毒症。而胎儿则更容易受碘过多，产生甲状腺功能损害。所以，孕期推荐使用碘补充剂量为150～200 μg/d，远低于建议的上限值600～1 100 μg/d。但是补碘时不能在具有自身免疫性甲状腺疾病的患者中进行。正常甲状腺组织暴露于高碘水平下会产生短暂的Wolff-Chaikoff效应免于机体甲状腺激素水平的急剧波动，然而患有自身免疫性甲状腺疾病的甲状腺组织可能不会从Wolff-Chaikoff中逃脱，以至于进展为甲状腺功能减退[22]。此外，高碘摄入后，甲状腺功能亢进可能在易感个体发生(如格雷夫斯病复发)。另一方面，在不患有甲状腺疾病的健康个体中，碘摄入量突然中度变化的不利影响似乎可以忽略不计，没有迹象表明碘补充剂会对正常甲状腺功能的孕妇造成伤害。持续的补碘在母体完善的反馈机制下不会产生损害，但由于胎儿的甲状腺功能尚不成熟，则容易对胎儿的甲状腺造成伤害。

综上所述，甲状腺激素在妊娠进程中发挥着重要作用，应该重视对孕前及妊娠进程中的甲状腺功能的检测，及时发现甲状腺激素是否缺乏从而防止对胎儿及妊娠造成不良后果。临床工作中常使用左甲状腺素钠片补充以应对TSH>2.5 mU/L的情况。然而，碘缺乏也是甲状腺激素缺乏的重要原因，故当孕妇出现TSH>2.5 mU/L也应考虑体内碘含量，从而排除单纯碘的缺乏导致的甲状腺激素缺乏，适当增加含碘食物的用量使体内碘得到补充。世界范围内，无论是亚洲、非洲等发展中国家，还是欧洲、美洲等发达国家，妊娠妇女碘缺乏问题均普遍存在，应重视由碘缺乏导致甲状腺激素缺乏的问题。

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