不明原因发热(fever of unknown origin,FUO)是指发热时间持续3周以上，体温>38.5 ℃，经详细询问病史、体格检查及常规实验室检查而未明确诊断者[1-2]。迄今为止，国内外对FUO的诊断均感到十分棘手，是临床医生所面临的重要挑战。目前，FUO的病因诊断存在较大差异，关于FUO诊断策略的研究也较少，尚缺乏河北省FUO病因分布的实时研究。统一明确的FUO诊断策略有助于FUO的病因诊断及不同研究间的相互比较。本研究探讨FUO病因分布的特点和诊断策略，旨在为临床医师诊断FUO提供参考。
1 资 料 与 方 法
1.1一般资料 选择2016年3月—2017年10月河北医科大学第二医院感染性疾病科收治的FUO患者102例，诊断标准符合1999年我国发热性疾病研讨会定义的FUO标准：发热时间持续3周以上，体温>38.5 ℃，经详细病史询问、体格检查及常规实验室检查而未明确诊断者[1]，年龄≥14岁，排除入院时已明确诊断为恶性肿瘤、人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者、孕妇、免疫功能不全者。男性41例，女性61例，男∶女为1∶1.49。年龄14～82岁，平均(49.0±19.2)岁，中位热程为30.0(23.0，52.5) d。根据性别、年龄、热程(发热到入院当日时间段)、有无合并症(合并症包括糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、脑梗死、肝硬化)进行分组。比较不同性别组、不同年龄组、不同热程组、有无合并症组间FUO病因分布的差异。
1.2诊断策略 由河北医科大学第二医院感染性疾病科、呼吸内科、血液内科、免疫风湿科、放射科、检验科有经验的高年资医师组建FUO研究团队，根据国内外有关FUO的研究报道[3-4]，结合河北医科大学第二医院多年来FUO的诊治经验以及医院的实际情况综合制定。①完整的病史采集和体格检查，发现诊断线索；同时评估病情，即刻开始经验性治疗。②一般实验室检查，包括血常规、尿常规、粪常规、血沉、C反应蛋白、降钙素原、生化全项(肝功能、肾功能、心肌酶、电解质水平、血糖、血脂)。③针对诊断线索行相应的特殊检查，包括风湿免疫系列、甲状腺功能、病毒系列抗体、呼吸道病原体系列、术前4项(乙型肝炎5项、丙型肝炎病毒抗体、HIV抗体、梅毒螺旋体抗体)、G试验、结核系列检查、腹部超声、胸部CT、腹部CT和盆腔CT等检查，以及血培养、尿培养、痰培养、脑脊液检查、心脏超声、血管超声、骨髓检查、淋巴结活组织检查等。④若新的诊断线索出现，再次进行相应的基本和特殊检查。⑤此时仍不能作出诊断，医生可以选择经验性治疗和(或)诊断性治疗，包括抗生素经验性治疗、抗真菌治疗和(或)糖皮质激素治疗、抗结核药物试验性治疗、停药观察除外药物热等，并动态观察病情变化，等待新的诊断线索出现。⑥对于一般情况较好且情况稳定的患者，可以选择观察随访。
1.3诊断标准 泌尿系感染、布氏杆菌病、感染性心内膜炎、多部位感染、血流感染、腰椎结核、肠结核、社区获得性肺炎、急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、未分化结缔组织病、系统性红斑狼疮、血管炎、成人Still病、坏死性淋巴结炎、亚急性甲状腺炎的诊断依据相关文献、指南或专家共识[5-17]。
1.4诊断策略依从性评价 依据临床线索及临床医师建议，进行诊断策略内容，否则为不依从。
1.5统计学方法 应用SPSS 22.0统计软件处理数据。计量资料符合正态分布者以均数±标准差表示，非符合正态分布者以M(Q1，Q3)表示；计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1病因分布 102例患者中明确诊断87例(85.3%)，最终仍有15例患者(14.7%)未确诊。感染性疾病60例(58.8%)，为首位病因，感染性疾病排在前6位的为泌尿系感染、血流感染、未定位感染、布氏杆菌病、肺炎+泌尿系感染、肺炎；非感染性疾病常见的有结缔组织病、其他疾病。见表1。
2.2不同性别组FUO病因比较 FUO患者女性多于男性，2组均以感染性疾病为主，2组感染性疾病、非感染性疾病和未诊断疾病比例差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。
表1 FUO的病因分布
Table1The etiology of FUO(n=102，%)
表2 不同性别组FUO病因分布比较
Table2Comparison of etiological distributionof different gender groups(例数，%)
2.3不同年龄组FUO病因分布比较 各年龄组均以感染性疾病为主，老年组感染性疾病患者患病率高于中年组和青年组，非感染性疾病低于青年组，差异均有统计学意义(P<0.05)；老年组、青年组和中年组未诊断疾病比例差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。
表3 不同年龄组FUO病因分布比较
Table3Comparison of etiological distributionof FUO of different age groups(例数，%)
*P<0.05与青年组比较 #P<0.05与中年组比较(χ2检验)
2.4不同热程组FUO病因分布比较 不同热程组均以感染性疾病为主，各热程组感染性疾病、非感染性疾病和未诊断病例比例差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。
2.5有无合并症组FUO病因分布比较 102例患者中有合并症者21例(合并糖尿病13例、慢性阻塞性肺疾病3例、脑梗死2例、糖尿病+脑梗死2例、糖尿病+肝硬化1例)。无合并症组非感染性疾病较多(P<0.05)；有合并症组与无合并症组感染性疾病和未诊断疾病比例差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。
表4 不同热程FUO病因分布比较
Table4Comparison of etiological distribution ofFUO of different duration of fever(例数，%)
表5 有无合并症组FUO病因分布比较
Table5Comparison of the etiological distribution ofFUO with or without complications(例数，%)
2.6FUO诊断策略的诊断效能 确诊率85.3%，确诊时间中位值为6(3，10) d，住院费用中位值为1.6(1.1，2.3)万元，住院时间中位值为10.0(7.0，15.3) d。依据临床线索及临床医师建议完成诊断策略内容的 90例，依从率为88.2%(90/102)。各个项目依从率分别为腰椎穿刺术86.5%(32/37)，骨髓穿刺术为94.1%(48/51)、全腹+盆腔CT为96.5%(55/57)、甲状腺+淋巴结超声为95.3%(41/43)、甲状腺功能检查为97.4%(38/39)、其余为100.0%。
3 讨 论
自1961年提出FUO定义以来，FUO病因诊断一直是临床医师所面临的重大挑战，FUO的病因诊断因医院和临床医师技术水平不同，存在较大差异，需统一明确的诊断策略助诊。目前有关FUO诊断策略的研究较少。基于此，河北医科大学第二医院组建了包括感染性疾病科、呼吸内科、血液内科、免疫风湿科、放射科、检验科有经验的高年资医师FUO诊疗团队，根据国内外有关FUO的研究报道[3-4]，结合医院多年来FUO的诊治经验以及医院的实际情况综合制定了FUO诊断策略。结果显示，该诊断策略的确诊率为85.3%，确诊时间中位值为6(3，10) d、住院费用中位值为1.6(1.1，2.3)万元，患者依从率为88.2%。
目前未见评价FUO诊断策略、诊断效能的报道。Bleeker-Rovers等[18-19]提出的诊断策略与本研究的诊断策略相近，但不同的是他们均将氟-18 标记脱氧葡萄糖正电子发射/计算机断层显像(18F-FDG PET/CT)纳入了检查方案中。18F-FDG PET/CT在肿瘤、感染和非感染性炎性细胞等多种超代谢细胞中葡萄糖摄取增加。18F-FDG PET/CT高代谢预示肿瘤或炎症性疾病。18F-FDG PET/CT对FUO诊断价值的研究说法不一。Kim等[20]提出18F-FDG PET/CT可用于FUO的二线诊断。而Gafter-Gvili等[21]指出可用于FUO的初始诊断，其诊断的敏感度及特异度也有差异，敏感度72.2%～92%，特异度23%～57.5%。Robine等[22]报道巨细胞动脉炎合并主动脉炎患者腹部CT有异常发现，但恰在激素治疗期间，18F-FDG PET/CT结果为阴性。提示PET/CT结果受激素治疗的影响。行18F-FDG PET/CT后仍有40%患者未能明确病因[23]。鉴于18F-FDG PET/CT费用高、特异度低、应用激素可影响结果等局限性，本研究暂未将18F-FDG PET/CT纳入FUO诊断方法。
本研究应用的诊断策略确诊FUO病因87例，显示FUO病因仍以感染性疾病为主。与国内感染性疾病所占比例为40.4%～62.94%的研究一致[19,24-27]。发展中国家与发达国家FUO病因分布有所不同，发展中国家感染性疾病所占比例为43.0%(26.0%～48.8%)，发达国家占29.3%(15.8%～57.4%)；而发达国家FUO病因中结缔组织病构成比为23.4%(7.4%～36.0%)，高于发展中国家的19.1%(12.1%～38.0%)[28]。我国FUO病因中感染性疾病居多可能与我国人口密集、人口老龄化有关。
本研究发现感染性疾病中最常见的是泌尿系感染。就诊于感染科的泌尿系感染患者多无尿路刺激症，仅表现为发热，患者病程中多未行尿沉渣、尿培养等泌尿系感染相关检查，经验性应用抗生素治疗效果欠佳，几经辗转，最终确诊，提示临床医师应重视FUO中泌尿系感染的鉴别。
有研究表明感染性疾病中最常见的是肺外结核[24]。本研究中有3例肺外结核患者，肺外结核表现不典型，可能需反复多次检查或经诊断性抗结核治疗确诊，结核病患者体温开始下降的时间平均为治疗开始后的第(19±10) d，最长的超过40 d，对高度怀疑结核病的患者诊断性抗结核治疗应延长至6周，同时应当明确是否存在其他疾病的可能性[25]。本研究中肺外结核较少，考虑可能与以下因素相关：肺外结核临床表现具有非特异性和隐匿性的特点，目前缺乏敏感度、特异度高的实验室检查技术，传统的检测方法如涂片找结核杆菌、结核分枝杆菌培养、血清学结核抗体检测及结核分枝杆菌核酸检测等在肺外结核的诊断中均存在局限；结核菌难以检出或病理标本难以获取；诊断性治疗起效时间较长，患者依从性差；还可能与专科医院转诊分流有关。
本研究中结缔组织病10例，血管炎(3例)为结缔组织病的首位病因，与国内研究有所不同。王信等[24]、谭星宇等[3]、马锦玲等[27]的研究显示结缔组织病中成人Still病最常见。成人Still病的诊断相对困难，缺乏特异性的诊断指标，为排除性诊断，需排除包括感染性疾病(尤其是败血症、传染性单核细胞增多症)、恶性肿瘤(淋巴瘤、白血病)及其他风湿病等在内的引起发热的疾病。一些初诊为成人Still病的患者，可进一步发展为淋巴瘤、皮肌炎、系统性红斑狼疮等，由于诊断技术的提高，以往诊断为成人Still病的患者现在可能确诊为其他疾病[29]。本研究中恶性肿瘤5例，淋巴瘤(3例)为恶性肿瘤中最常见原因，与文献研究一致[3,24-25,27]。有研究表明我国恶性肿瘤的发病率近年来不断上升，但肿瘤在FUO中所占比例呈下降趋势[26]。本研究中恶性肿瘤与同期文献[24]相比较少，以FUO为首发表现的淋巴瘤患者的临床表现往往缺乏特征性，仍是诊断难题，一般需要侵入性检查，甚至是反复多次多部位淋巴结活检方能明确诊断，部分患者经济上有一定困难，不能承受反复多次确诊检查，不排除部分患者为难以明确的此类疾病。吴菲等[26]的研究指出颈前、腋窝或腹股沟淋巴结活检通常被报告为非特异性的炎症变化，不能排除感染或恶性肿瘤。更有诊断可能性的是颈后或锁骨上下淋巴结，或者是肱骨内上髁淋巴结活检，肺门、纵隔或腹膜后淋巴结活检确诊率较高。提示临床医师疑诊淋巴瘤等疾病时，应尽量选取颈后或锁骨上下淋巴结等更有诊断可能性的部位活检。
本研究中其他疾病12例，坏死性淋巴结炎(4例)为其他疾病中最常见疾病。李春年等[30]的研究表明，坏死性淋巴结炎以年轻亚洲女性多见，临床表现缺乏特异性，临床工作中遇到以下情况时应怀疑该病：①年轻女性，急性或亚急性起病；②不明原因发热，可伴有非特异性皮疹；③痛性非化脓性淋巴结肿大；④合并一过性白细胞减少；⑤临床上常规抗感染及抗结核治疗常无效，糖皮质激素治疗效果好。对怀疑有此病的患者应尽快行淋巴结活检，但避免在行淋巴结活检之前滥用糖皮质激素[29]。
本研究14.7%的未诊断患者中，有的患者倾向于血液系统的恶性肿瘤或结缔组织病，患者未行活检或其他进一步检查；有的患者倾向于结核病，但患者因高龄、本人意愿等因素未行诊断性治疗。FUO病因中诊断不明疾病的比例较前呈上升趋势[3,31]，波动在15%～50%[31]。导致此种现象有多种因素，目前医疗技术和诊断水平迅速发展，许多感染性疾病和肿瘤性疾病在早期即可诊断，再者FUO患者往往辗转多家医院，经过多次诊治(包括抗生素、退热药物等)，病情复杂，使得诊断越来越困难，未诊断疾病比例增加。本研究FUO患者中青年组所占比例最大各年龄组主要病因均为感染性疾病，老年组感染性疾病高于中青年组(P<0.05)，与文献一致[27]，非感染性疾病以青中年发病率高(P<0.05)。上述特点可能与各类疾病自身的发病特点相关：感染性疾病为导致FUO的首要原因，随着年龄的增加，人体免疫力下降，基础疾病增多，感染风险增加。本研究显示无合并症者，较有合并症者，包括糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、脑梗死、肝硬化等，非感染性疾病所占比例更高(P<0.05)。提示对不存在合并症的患者更应关注非感染性疾病的可能。
综上所述，FUO病因中泌尿系感染多缺乏尿路刺激症，应尽早多次留取尿培养，寻找病原学依据。疑诊淋巴瘤患者应选取更有诊断意义的活检部位。FUO病因分布在不同年龄、有无合并症情况下有一定差异，老年FUO患者感染性疾病更多见，青中年FUO患者、无合并症FUO患者非感染性疾病更常见。FUO诊断策略确诊率高、确诊时间短、平均费用低，患者对诊断策略依从性好，可用于临床推广。本研究病例数少，影响了研究结果的可靠性，需扩大样本量进一步观察分析。
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