经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI) 因其创伤小、术后即刻效果明确，自其应用于临床后的数十年间得到迅速发展，新技术新设备不断推陈出新，目前已成为冠心病治疗的首选方法。但许多术中难题严重影响了PCI手术的效果，进而影响患者生活质量及远期预后，常见问题有支架再狭窄、支架内血栓形成、心肌细胞的缺血/再灌注损伤及围手术期心肌损伤所致无复流现象[1-4]等。其中无复流现象尤为严重，研究发现直接PCI治疗中无复流现象发生率5%～50%，特别在急性心肌梗死患者急诊术中尤为常见[5]。无复流现象可以削弱PCI对冠心病患者的疗效，进而影响患者预后。尽管无复流现象危害巨大，但对其发生机制仍不完全清楚。目前尚无一种有效手段可以预防无复流的发生。本研究观察尼可地尔对无复流患者的疗效，旨在为PCI术后无复流的防治提供一种新思路、新方法，报告如下。
1 资 料 与 方 法
1.1一般资料 选择2011年1月—2015年7月于河北省保定市第一中心医院接受PCI术合并无复流的冠心病患者263例，随机分为2组。治疗组135例，男性76例，女性59例，年龄53～79岁，平均(66.08±12.02)岁；对照组128例，男性84例，女性44例，年龄55～78岁，平均(66.58±10.97)岁。2组性别、年龄、体重指数、高血压、高脂血症、糖尿病、高尿酸血症、吸烟者比例、急性心肌梗死比例以及基本药物使用情况差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。
表1 2组基线资料比较(例数，%)
1.2纳入标准和排除标准 纳入标准：①入院后行冠状动脉造影检查提示至少有一支冠状动脉血管狭窄>75%；②接受冠状动脉内支架植入术或冠状动脉内球囊扩张术；③术后造影血流TIMI≤Ⅱ级；④签署本研究知情同意书，依从性良好。排除标准：①严重心律失常；②心房颤动；③各种原因所致心肌病；④风湿性心脏瓣膜病；⑤严重的呼吸道疾病；⑥陈旧性心肌梗死；⑦严重肝肾疾病；⑧血液疾病；⑨凝血功能障碍；⑩未能完成实验室检查者。
本研究经医院伦理委员会批准。
1.3基础治疗 所有入选患者均依据指南给予标准化治疗，急性心肌梗死患者符合急诊介入指征的接受急诊冠状动脉造影检查，根据造影情况决定PCI，治疗目的开通梗死相关动脉(infarction related artery,IRA)、恢复心肌血供，急诊手术中只处理IRA。无急诊再灌注指征的急性心肌梗死患者于梗死后1周接受PCI，不稳定型心绞痛接受择期PCI。所有入选患者均接受规范化药物治疗：抗凝、双联抗血小板治疗，如能耐受者均使用β受体阻滞剂、他汀类降脂药和血管紧张素转化酶抑制剂等，血栓负荷重者给予替罗非班泵入，血压情况允许，无复流发生后术中冠状动脉内给予硝普钠。治疗组在此基础上给予尼可地尔按4 mg/h静脉泵入维持48 h，后改为口服尼可地尔5 mg，3次/d，持续3个月。对照组只进行基础治疗，不给予尼可地尔。
1.4观察指标 对比2组无复流患者术中TIMI血流分级、罪犯血管、病变长度、支架数量、无复流发生情况(冠状动脉造影前向血流TIMI≤Ⅱ级)，术中无复流用药，血栓抽吸装置的使用情况。抽取静脉血检测术前、术后90 d高敏C反应蛋白(hypersens itive C reactive protein,hs-CRP)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)水平；术前、术后90 d行心脏彩超检查，采集左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左心室收缩末容积指数(left ventricular systolic volume index，LVESVI)、室壁运动积分指数(wall motion integral index，WMSI)等指标。应用单光子发射计算机化断层显像(single photon emission computed tomography,SPECT)系统分别于术后7 d 及90 d行静息99mTc-MIBI心肌灌注显像，图像采用17节段积分法定量分析，根据每个节段的放射性稀疏程度进行评分；正常0分，轻度稀疏1分，中度稀疏2分，重度稀疏3分，完全缺损4分，评估后计算积分总和，记为缺损积分；缺损积分越高，则表明心肌灌注越差。出院后随访患者24个月，记录随访期间新发的主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)，包括靶血管再次重建、再发急性心肌梗死、恶性心律失常(心跳骤停、室性心动过速、心室颤动、Ⅱ度或Ⅲ房室传导阻滞)、急性心力衰竭、肺水肿、死亡等。
1.5统计学方法 应用SPSS 19.0软件处理数据。计量资料比较分别采用独立样本的t检验和配对t检验；计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.12组PCI术中术后情况比较 2组急诊PCI、球囊扩张时间、术后TIMI分级、病变血管、植入支架、靶血管病变部位、应用主动脉内球囊反搏(intra-aortie balloon pump,IABP)和血栓抽吸差异均无统计学意义(P>0.05),见表2。
表2 2组PCI术中术后情况比较(例数，%)
2.22组术前术后hs-CRP、MDA、SOD水平和心肌灌注缺损积分比较 术前 2组hs-CRP、MDA、SOD水平和术后7 d心肌灌注缺损积分差异均无统计学意义(P>0.05)。术后90 d 2组hs-CRP、MDA均较术前明显降低，心肌灌注缺损积分均较术后7 d明显降低，SOD水平均较术前明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)；术后90 d治疗组hs-CRP、MDA、心肌灌注缺损积分均明显低于对照组，SOD高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。
*P<0.05与术前比较 #P<0.05与术后7 d比较(配对t检验)
2.32组心脏超声学指标比较 2组术前LVEF、LVESVI、WMSI水平差异均无统计学意义(P>0.05)。术后90 d 2组LVEF和LVESVI水平均较术前明显升高， WMSI 水平均较术前明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)；术后90 d治疗组LVEF 水平明显高于对照组，WMSI低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，术后2组LVESVI差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。
*P<0.05与术前比较(配对t检验)
2.4随访情况 在24个月随访中，治疗组发生MACE 17例(12.6%),其中靶血管再次重建6例，再发急性心肌梗死3例，恶性心律失常3例，急性心力衰竭2例，死亡 3例；对照组发生MACE 31例(24.2%)，其中靶血管再次重建10例，再发急性心肌梗死5例，恶性心律失常7例，急性心力衰竭4例，死亡 5例。治疗组MACE发生率明显低于对照组(χ2=4.128，P=0.042)。
3 讨 论
随着心血管介入治疗的普及与发展，无复流的严重后果与及时治疗的必要性越来越受到专家学者关注。虽进行了大量相关临床研究，但目前无复流现象机制仍不完全明确。研究发现其可能与如下原因有关：①冠状动脉微血管的内皮功能异常，从而导致微循环障碍[6-7]；②病变区血管内皮细胞损伤，功能失调[7]；③缺血缺氧所致的氧化应激反应，加重内皮细胞损伤，影响微循环灌注[8]；④血小板过度活化所致微血栓形成[9]；⑤血管活性物质释放增加微血管痉挛[8-9]；⑥炎症反应增加血管通透性，进而导致血细胞进入血管外，引起间质出血和血肿，导致血管外压迫[10]。无复流现象可加重心肌缺血缺氧，并与后续进行性左心室扩张、严重心律失常及充血性心力衰竭等密切相关，是关系PCI患者预后的重要因素，对于无复流的预防和治疗仍是一大难题[11]。近年来对无复流现象的治疗也有一定进展，血栓抽吸装置、冠状动脉内给药(如替罗非班及血管活性药物等)对无复流现象的改善均有一定效果，但目前仍无一种完全有效的方法预防和治疗无复流，这可能与其病因的多样性与复杂性有关。
尼可地尔是具有多重药物作用的新药。尼可地尔具有ATP依赖的钾离子通道开放作用，它能在较少的消耗ATP情况下开放钾离子通道，使钾离子由细胞内转移至细胞外，使细胞膜跨膜电位增大，减少钙离子向细胞内转移，降低钙离子浓度，进而起到类似钙通道阻滞剂的作用，舒张小冠状动脉和阻力血管，改善血管痉挛[12];同时尼可地尔分子结构存在烟酰胺衍生物，其具有硝酸盐类似的药物作用，可以促进内源性NO生成，提高环磷酸鸟苷在细胞内浓度，从而调整血管内皮功能增加心肌供血量，抑制炎症反应降低炎性因子释放，减少细胞凋亡，改善患者生存质量[13-14]。尼可地尔除了具有改善心肌代谢、降低心肌耗氧，还有类似缺血预适应的作用，它能改善心脏前后符合，减少缺血状态下心肌的坏死和冠状动脉再灌注后的心肌顿抑，减少缺血缺氧对心肌细胞的损害[15]。
本研究结果显示，PCI术后无复流患者在标准化治疗的基础上加用尼可地尔治疗，治疗组术后90 d hs-CRP、MDA均明显低于对照组，SOD水平高于对照组；治疗组各项心功能指标均优于对照组；治疗组24个月MACE发生率明显低于对照组。表明尼可地尔可以降低氧化应激损害和机体过度的炎症反应，进而改善心肌微灌注，保护心肌，减少心肌坏死，提高心功能，减少患者并发症的发生和降低病死率。但本研究样本量偏小，只选取了介入术后无复流人群，且只进行了90 d时超声及影像学检查，对于更长时间心肌灌注及心功能指标未进行深入探讨，故并不能完全反映尼可地尔的药理生理学作用，今后需要进行大样本、多人群、多中心对照研究进一步阐明。
综上所述，PCI术后无复流患者应用尼可地尔，对改善患者预后具有明确效果，且具有良好的安全性和有效性。
[参考文献]
[1] 朱伯谦，马根山.支架内再狭窄的治疗进展[J].东南大学学报:医学版，2011，30(3):525-529.
[2] 王现涛，李浪.介入治疗中心肌无复流的研究进展[J].中国循环杂志，2014，29(12):1054-1057.
[3] 杨跃进.心血管急症救治(12)经皮冠状动脉介入治疗的风险防范(续完)[J].中国循环杂志，2014，29(10):764-766.
[4] 苏强,李浪.经皮冠状动脉介入治疗围手术期心肌损伤的防治进展[J].中国循环杂志，2015,30(12):1231-1234.
[5] Zhou SS,Tian F,Chen YD，et al. Combination therapy reduces the incidence of no-reflow after primary per-cutaneous coronary intervention in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction[J]. J Geriatr Cardiol，2015,12(2)：135-142.
[6] Zein AF，Nasution SA，Purnamasari D，et al. The influence of hyperglycemia at admission on in-hospital arrhythmia patients with acute coronary syndrome[J]. Acta Med Indones，2015，47(4):291-296.
[7] Terlecki M，Bryniarski L，Bednarek A，et al. The risk of diabetes development in long-term observation of patients with acute hyperglycaemia during myocardial infarction[J]. Kardiol Pol，2015,73(8):606-612.
[8] Morciano G, Giorgi C, Bonora M，et al. Molecular identity of the mitochondrial permeability transition pore and its role in ischemia-reperfusion injury[J]. J Mol Cell Cardiol，2015,78(8):142-153.
[9] Iwakura K. Stress hyperglycemia and microvascular obstruction after acute myocardial infarction[J].J Cardiol,2015,65(4):270-271.
[10] Mapanga RF，Essop MF. Damaging effects of hyperglycemia on cardiovascular function: spotlight on glucose metabolic pathways[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol，2016，310(2):153-173.
[11] Ito H. Etiology and clinical implications of microvascular dysfunction in patients with acute myocardial infarction[J]. Int Heart J，2014，55(3):185-189.
[12] 周俊，李东泽，杨毅宁.尼可地尔治疗稳定型心绞痛有效性和安全性的临床研究[J].心血管康复医学杂志，2013，22(4):384-387.
[13] 李世康，何立术，周琦云，等.尼可地尔对冠状动脉内皮细胞功能的影响[J].中华胸心血管外科杂志，2012,28(8):492-493,499.
[14] 张建明，朱锋，牟华明，等.应用尼可地尔治疗冠状动脉慢血流现象的疗效及安全性评价[J].重庆医学，2013，42(24):2869-2870，2872.
[15] Deedwania P. Selective and specific inhibition of if with ivabradine for the treatment of coronary artery disease or heart failure[J]. Drugs，2013，73(14):1569-1586.