妊娠期高血压疾病多发生于妊娠20周以后，临床上包括高血压、蛋白尿、全身水肿等一系列功能紊乱的表现，其发病率为2.5%～3%[1]，是妊娠期特有的疾病，严重危害孕产妇和胎儿健康及生命安全。该病的病理基础是胎盘缺血缺氧引起的孕妇全身性小动脉痉挛，并发生蛋白尿、水肿及视力减退等临床症状[2]。孕期胎盘血管痉挛可导致血管狭窄、血供不足，继发胎儿宫内窘迫，使患儿发育迟缓[3]。对妊娠期高血压疾病的治疗通常应用硫酸镁，能够解痉、降压及疏通微循环[4]。近年来，通过药物联合治疗，如硫酸镁联合硝苯地平，硫酸镁联合酚妥拉明，取得了明显的疗效[5]，症状缓解明显，但有些不良反应如面红口干、全身发热，治疗剂量与中毒剂量较为接近等，影响了药物剂量的合理把控，且对蛋白尿的控制仍然达不到满意的效果。本研究将缬沙坦+硫酸镁联合治疗妊娠期高血压疾病，并与硝苯地平+硫酸镁联合治疗妊娠期高血压疾病的效果进行对比，观察2种治疗方法血清BNU、SCr和尿mAlb的变化，结果显示前者疗效较好，现报告如下。
1 资 料 与 方 法
1.1一般资料 选取2015年5月—2017年4月在河北省石家庄市妇幼保健院就诊的妊娠期高血压疾病患者126例，按随机数字表法分为2组。研究组63例，初产妇49例，经产妇14例；年龄25～39岁，平均(29.4±3.6)岁；孕周27～39周，平均(31.5±1.2)周；血压均值155/95 mmHg；蛋白尿++。对照组63例，初产妇48例，经产妇15例；年龄23～38岁，平均(29.7±2.9)岁；孕周28～38周，平均(33.9±1.5)周；血压均值155/95 mmHg；蛋白尿++。 2组年龄、孕周、病情严重程度差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
1.2诊断标准及排除标准 诊断标准：满妊娠20周，收缩压≥140 mmHg，舒张压≥90 mmHg,下肢出现可凹性水肿，蛋白尿≥++，对妊娠期高血压疾病的诊断以全国统编教材《妇产科学》第6版为标准。排除标准：近期有急性感染及合并心、肝、肾等疾病者，原发性高血压、肝肾功能不全或慢性肾炎及糖尿病者。
1.3治疗方案 对照组应用硝苯地平与硫酸镁治疗：硝苯地平(海南中盛合美生物制药有限公司，国药准字H46020421)每天用药量30 mg；硫酸镁(湖南中南科伦药业有限公司，国药准字H20057636)使用方法为将20 mL浓度为25%的硫酸镁溶液加入100 mL浓度为5%的葡萄糖溶液中静脉滴注30 min，再将40 mL浓度为25%的硫酸镁溶液混合500 mL浓度为5%的葡萄糖溶液静脉滴注，控制滴速1～2 g/h，滴注全程时间维持在8 h。研究组将对照组中的硝苯地平更换为缬沙坦，缬沙坦胶囊(华润赛科药业有限责任公司生产，国药准字H20030638)每次口服160 mg，每日1次。2组均连续治疗1周。
1.4疗效标准 治愈：患者临床表现和体征如头晕、恶心、水肿均消失，血压<140/90 mmHg，无蛋白尿；好转：患者临床表现和体征如头晕、恶心、水肿均改善，血压140/90～150/100 mmHg，可有微量蛋白尿；无效：患者临床表现和体征如头晕、恶心、水肿均无改善，血压在150/100～160/110 mmHg，24 h蛋白尿定量0.5 g；恶化：患者出现进行性血压升高，头晕、恶心加重，24 h蛋白尿定量>0.5 g。总有效率=(治愈+好转)/总例数×100%。
1.5观察指标 收集2组用药前后2次的3 mL外周静脉血，加入不含抗凝剂的真空采血管中，放置室温26 ℃的条件下30 min后，以3 500 r/min离心，在-80 ℃冰箱中保存待测。应用美国R&D公司的试剂盒，操作过程按试剂说明书进行，酶联免疫吸附测定法检测血清BUN、SCr；尿mAlb以收集的24 h尿液进行均值测定。
1.6统计学方法 应用SPSS 19.0统计软件处理数据。计量资料比较分别采用独立样本的t检验和配对t检验；计数资料比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.12组疗效比较 研究组临床疗效高于对照组(Z=2.574,P=0.010)，研究组总有效率明显高于对照组(χ2=6.612，P=0.010)， 见表1。
表1 2组临床疗效和总有效率比较(例数，%)
2.22 组治疗前后血清BUN、SCr及尿mAlb变化 治疗前2组BUN、SCr和尿mAlb差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组BUN、SCr和尿mAlb均较治疗前有明显下降(P<0.05)，治疗后研究组BUN、SCr和尿mAlb均低于对照组(P<0.05)。见表2。
*P<0.05与治疗前比较(配对t检验)
2.32组不良反应发生率比较 研究组发生不良反应1例， 对照组发生不良反应5例，2组不良反应发生率差异无统计学意义(χ2=2.800，P>0.05),见表3。
表3 2组不良反应发生率比较(n=63,例数，%)
3 讨 论
妊娠期高血压疾病是妊娠晚期严重的产科并发症，对母、婴安全威胁巨大[6]。该病能导致全身小动脉痉孪，引起血管内凝血，伴发水钠潴留，损害肝肾功能[7]。在全身器官受累的过程中，往往最先受累的是肾脏，故临床表现常见水肿、高血压或蛋白尿等[8]。该病通常在妊娠20周后发病，轻度头晕已经提示该病出现血压升高[9]，而严重者则出现呕吐、眼花、头痛、持续性右上腹痛以及水肿等表现，当孕妇肾功能受到深度影响时，则会发生心力衰竭，伴随多器官功能障碍，妊娠期高血压疾病孕妇肾功能会发生不可逆器质性损害，甚至死亡[10]。妊娠期高血压疾病患者胎盘血管痉挛，往往导致新生儿宫内窘迫，胎盘血管痉挛的病理生理过程，也会分泌一些影响孕妇肾功能的化学物质，直接损害孕妇肾功能，加重血清BUN和SCr指标升高以及尿mAlb漏出增多，进而反过来影响胎儿的正常发育，由此造成的胎儿停止发育率为19%～45%[11]。
妊娠期高血压疾病治疗和预防仍以常规药物为主，其中应用硫酸镁的机制是由于硫酸镁作用于周围和血管神经、肌肉连接点，可以抑制运动神经纤维的冲动，通过减少乙酰胆碱的释放而使血管平滑肌舒张，从而解除血管痉挛，并降低脑细胞耗氧量，随着脑细胞的缺氧的改善，颅内压也逐渐降低，进一步抑制抽搐，产生对子宫内血管平滑肌的直接解痉作用[12]。在妊娠期高血压疾病的降压药物中，硝苯地平属于钙离子拮抗剂，该药物的优点就是可以松弛血管平滑肌，其机制是抑制钙离子内流，故硝苯地平能够选择性阻碍心肌细胞膜的钙通道，作用于血管、支气管及子宫平滑肌的兴奋-收缩偶联，最终有效松弛血管平滑肌，这样就可以扩张冠状动脉，包括孕妇全身周围小动脉，通过增加冠状动脉血流量，缓解血管外周阻力，从而降低孕妇血压[13]。上述2种药物降压效果虽然可靠，但各有缺点：硫酸镁的有效治疗剂量与中毒剂量相近；而硝苯地平虽对扩张冠状动脉效果更好，但对外周小动脉的扩张作用相对较弱。因此，2种药物联合应用可以起到明显的降压效果，但治疗妊娠期高血压疾病对器官功能的维护还需要改善组织的微循环和各器官的血液灌注。
对妊娠期高血压疾病在产科常用指标的监测，其中脐动脉指标如脐动脉血流阻抗值、脐动脉阻力指数，脐动脉波动指数、可以反映胎盘血流情况及预测妊娠结局，并能很好地评价药物作用对改善胎盘血液供应的情况。硫酸镁和硝苯地平对妊娠期高血压疾病患者的脐动脉指标如脐动脉血流阻抗值、脐动脉阻力指数、脐动脉波动指数降低不明显，但硫酸镁与缬沙坦联合治疗后，脐动脉的脐动脉血流阻抗值、 脐动脉阻力指数、脐动脉波动指数可以出现明显下降，而且阻力指标的降低预示胎儿向良性方向发展。临床实践发现，硫酸镁与缬沙坦联合用药阻力指标下降显著，不仅减少了硫酸镁的用药量，而且降低了不良反应，达到了良好的效果。此外，缬沙坦在松弛血管平滑肌、改善外周微循环、降低平均动脉压、扩张外周血管等方面均显示了良好的效果，使患者的子宫及脐血流量改善，保证了孕妇及胎儿的血液供应，减少了产后出血、胎心异常及新生儿窒息发生率。
妊娠期高血压疾病肾功能指标的变化主要表现在BUN和SCr及24 h尿蛋白含量等，其中BUN是肾功能主要指标之一，氨基酸脱氨基产生NH3和CO2，两者在肝脏中合成尿素，每克蛋白质代谢产生尿素0.3 g，妊娠期高血压疾病孕妇的BUN主要从肾脏排泄，在BUN分解排泄的过程中，肾小球滤过后会通过肾小管各段再重吸收，只有肾功能正常时，肾小管才能很好重吸收，也就是孕妇的肾血流在肾脏匀速流动时，可以使尿素达到重吸收和最大清除率。与SCr一样，在肾功能损害早期，血BUN可在正常范围。当肾小球滤过率下降到正常的50%以下时，血BUN的浓度才迅速升高。SCr也是反映肾功能的敏感指标，当该指标显著升高时，说明肾小球损害严重，其指标超过800 μmol/L，则肾功能处于不可逆状态。正常情况下，尿中是不应该有mAlb的，如果尿中出现蛋白，说明肾小球功能受损，是检测肾小球的滤过功能的重要指标。
沙坦类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可以口服，在消化道吸收良好。缬沙坦能选择性地通过作用于AT1受体的亚型，特异地阻断AngⅡ和AT1受体的结合，而且缬沙坦阻断AngⅡ和AT1受体结合的效果远远高于AngⅡ和AT2受体的结合，其强度超过约20 000倍。因此，缬沙坦抑制血管收缩及醛固酮释放的功效十分可靠，对妊娠期高血压疾病孕妇的降压作用强大。缬沙坦对血管紧张素转换酶、肾素和其他受体的降压作用不发生冲突，也不抑制血压、钠平衡相关的离子通道，由于缬沙坦对血管紧张素转换酶不存在抑制机制，因而对体内缓激肽水平没有影响，这就减少了导致咳嗽的不良反应，与血管紧张素转换酶抑制剂相比具有独特的优点。缬沙坦很少影响心律，其代谢过程平稳，半衰期表现为单剂口服2 h内产生降压效果，4～6 h达作用高峰，直到服药后24 h，仍有明显的持续降压作用，服药治疗2～4周后，仍有最大降压疗效，使得该药非常适合妊娠期高血压病孕妇，因为妊娠期高血压疾病孕妇的血压往往不稳定，如果治疗期间保持疗效，则对保护孕妇肾功能非常有利。此外，缬沙坦与噻嗪类利尿剂合用时，能增强二者的降压效果，这对减轻妊娠期高血压疾病孕妇因为水肿应用利尿剂的不良反应十分有利。由于缬沙坦具有良好的改善微循环、促进微循环血流作用，可以抑制血小板及红细胞的聚集，特别是激活纤溶、抑制凝血，有效增强了血液流变性等[14]，对改善妊娠高血压患者的缺血缺氧，并有效降压、利尿等，均有更好的协同作用。高血压药物停药反弹也是很烦恼的问题，缬沙坦停药时不引起高血压“反跳”，对保护孕妇肾功能是有利的。高血压药物对血液胆固醇、三酰甘油、血糖和尿酸的代谢也非常重要，缬沙坦不会影响其代谢，所以不造成相关代谢并发症的加重。即使肾功能不全患者，只有30%缬沙坦从肾排泄，故缬沙坦组织浓度对肾功能影响很小。血清BUN和SCr是反映肾功能的敏感指标，尿mAlb是评估肾功能滤过率的指标[15]。硫酸镁联合缬沙坦治疗妊娠期高血压疾病时，根据血清BUN和SCr指标的变化以及尿mAlb的减少程度，可以客观、科学地评估患者单一用药和联合用药时肾功能改善的情况，因而能对临床控制妊娠期高血压疾病用药方案提出合理的依据。
综上所述，硫酸镁和缬沙坦联合应用时，对妊娠期高血压疾病患者降压效果可靠，不良反应小。本研究结果证实，研究组降低血清BUN、SCr及尿mAlb非常明显，与对照组比较差异有统计学意义。因此，硫酸镁与缬沙坦联合应用具有广阔的应用前景。
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