先天性类脂质性肾上腺增生症(Lipoid congenital adrenal hyperplasia，LCAH)是先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal cortical hyperplasia,CAH)中最严重、最罕见的一型[1]，为类固醇激素合成第一步受损所致的常染色体隐性遗传病。LCAH可引起皮质醇、醛固酮及性激素合成严重受阻，未经及时诊断及治疗者常出现严重失盐及肾上腺皮质危象，危及生命。本研究对2例LCAH患儿的临床特点及类固醇生成急性调控蛋白(steroidogenic acute regulatory protein，StAR)基因突变进行分析，以提高对本病诊治及遗传咨询水平。

1 资 料 与 方 法

1.1 研究对象 选取2016年11月—2017年7月就诊于河北医科大学第二医院儿科的肾上腺皮质功能不全患儿2例，经基因突变分析确诊为LCAH者。本研究取得患儿家长知情同意。

1.2 临床资料 详细采集患儿病史，获得临床表现、实验室检查结果、生长发育状况等相关临床资料。

1.3 基因突变分析 采集患儿及其父母静脉血2 mL，用二代测序技术对患儿44个肾上腺皮质功能减退相关基因的外显子及其相邻内含子进行检测，对所检出的StAR基因突变用sanger测序验证，并对患儿父母StAR基因突变进行验证分析。

1.4 文献复习 检索Pubmed及中国知网、万方数据库StAR基因突变相关中英文文献，结合本研究2例患儿，进行文献复习。

2 结 果

2.1 临床特点 病例1为第二胎第一产，母孕期因雌二醇低曾行保胎治疗，唐氏筛查高风险，但未行羊水穿刺检查，其母第一胎因无胎心胎芽停孕；病例2为第一胎第一产，母孕期及出生史均无异常。2例患儿表型及染色体核型均为女性，均为足月顺产(病例1出生体质量为3.8 kg，病例2出生体质量为3.65 kg)，均于生后不久新生儿期发病，且均以肾上腺皮质功能不全症状为主要表现,实验室检查示血低钠高钾、促肾上腺皮质激素显著增高，皮质醇及17羟孕酮降低，睾酮、雄烯二酮、脱氢表雄酮等各雄性激素不高。行氢化可的松及氟氢化可的松替代治疗，随访至目前，生长发育均正常。父母均为非近亲结婚，家族中无类似疾病患者。

2.2 StAR基因突变 病例1检测到StAR基因c.229G>A(p.Q77X)及c.772G>A(p.Q258X)复合杂合突变；病例2为c.707_708delAG ins CTT(p.K236Tfs*47)纯合突变；2例患儿父母均为突变携带者，见表1。

所有突变位点均为已报道致病突变。结合已报道的13例中国StAR基因突变病例，c.772G>A(p.Q258X)突变发生率为53.3%(8/15)，c.707_708delAG ins CTT(p.K236Tfs*47)发生率为33.3%(5/15)。

3 讨 论

类固醇激素前体胆固醇首先经StAR传递至类固醇激素细胞线粒体内膜，然后由线粒体中的胆固醇侧链裂解酶(P450scc)将胆固醇转化为孕烯醇酮，此为类固醇激素合成中2个重要的限速步骤。StAR基因突变及编码 P450scc的基因CYP11A1突变均可使胆固醇向孕烯醇酮转变受阻，导致其下游产物皮质醇、醛固酮及睾酮、雌二醇生成减少，引起LCAH。

LCAH发病机制多用二次打击模型解释[2]。首次打击由StAR基因突变引起，类固醇合成细胞不能产生急性反应，类固醇主要合成途径受损。次要途径产生类固醇激素水平不足，反馈性引起促肾上腺皮质激素及促性腺激素分泌增加，刺激类固醇合成细胞摄入胆固醇增加，胆固醇或胆固醇酯类聚集，对类固醇细胞产生氧化破坏，次要途径亦受损，造成二次打击。二次打击模型可以解释LCAH患者随年龄增加，血皮质醇逐渐降低至测不出。

StAR基因位于染色体8p11.23，长约20kb，含有7个外显子和6个内含子，编码285个氨基酸。StAR基因突变形式多样，包括剪接突变、核苷酸置换或缺失等。多数突变位于第5、6、7外显子[3]，突变报道最多的为日本、韩国和巴勒斯坦人群。c.772C>T(p.Q258X)为日本和韩国人群突变热点[4]。本研究中病例1亦存在母源性c.772C>T(p.Q258X)突变，结合国内已报道13例[5-11]StAR基因突变所致LCAH病例，p.Q258X突变在中国人群发生率高达53.3%(8/15)，提示p.Q258X亦是中国人群StAR突变热点。病例2为c.707_708delAG ins CTT(p.K236Tfs*47)纯合突变，结合中国已报道病例，所占比例为33.3%(5/15)，可能为中国人群StAR突变第二热点，且目前此突变仅见于中国人报道。

LCAH典型临床表现为原发性肾上腺皮质功能不全、失盐及性发育异常。皮肤色素沉着是LCAH最常见的症状，而反复呕吐通常是就诊的首要原因[9]。实验室检查血促肾上腺皮质激素明显升高，皮质醇减低，17羟孕酮减低，睾酮、雄烯二酮及脱氢表雄酮等各型雄激素水平不高，钠低钾高等为LCAH特征性改变。因胆固醇及胆固醇酯堆积，LCAH患者典型影像学表现为双侧肾上腺明显增大[12]。本研究中，病例1肾上腺CT显示双侧肾上腺明显增大，与报道相符；病例2未能行肾上腺影像学检查。因肾上腺来源睾酮及雌二醇均减少，46XY LCAH患儿表现为女性表型，但睾丸存在。因睾丸支持细胞未被破坏，可分泌抗苗勒管激素，此类患儿无卵巢子宫，阴道为盲端。46XX LCAH患儿表现为性幼稚，但即使最严重的46XX LCAH患儿，经充分肾上腺皮质激素替代治疗可有自发第二性征发育及周期性月经来潮，与46XY LCAH严重性发育异常不同，此特征与StAR基因突变严重程度无关。其中原因为正常卵巢组织不同于睾丸及肾上腺，青春发育期前不表达类固醇生成相关酶，不产生类固醇。仅在青春发育后，受促性腺激素刺激，颗粒层细胞才开始表达StAR，其急性反应能力丧失，受到首次打击。但卵巢保留类固醇次要生成途径，故当青春发育启动时，受累卵巢仍能生成雌激素，引起女性第二性征发育。每个月经周期中仅1个颗粒层细胞受促性腺激素刺激，胆固醇聚集增多，受到二次打击，其余颗粒层细胞不遭受二次打击。二次打击使卵巢周期中晚期不能合成大量孕酮，故此类患儿无自发性排卵[13]。国内已报道的13例患儿均为婴儿期发病，且多数在婴儿早期发病，表型均为女性，7例染色体核型为46XY。本研究中2例患儿均为新生儿期起病，出生时即有明显皮肤色素沉着，1例因体重不增就诊，1例因呕吐就诊，表型及染色体核型均为女性，实验室检查与上述典型表现相符，均为典型LCAH患儿。

需要注意的是，部分46XX LCAH患儿青春期后会发生卵巢囊肿，其机制不明[3]。可能原因为性激素水平不足，黄体生成素及卵泡刺激素水平代偿性升高，刺激卵巢囊肿发生。我国学者报道的1例46XX LCAH患儿在1.5岁时发现双侧卵巢囊肿，且其黄体生成素及卵泡刺激素比值不高，与国外学者报道不同[9]。因此，46XX LCAH患儿随访中应自幼开始定期检查卵巢超声。

随着对StAR基因突变所致LCAH认识的深入，人们发现其表型多变，表现为肾上腺功能不全可发生较晚，性发育异常较轻，46XY患者可能有部分男性化，甚至正常的男性生殖器。印度学者报道了1例46XY女性表型患者，其特征是生殖器轻度男性化，可检测到基线肾上腺类固醇，不接受糖皮质激素治疗能够耐受麻醉术下外科手术[14]。因此，对于晚发型原发性肾上腺皮质功能不全患儿及46XY男性化不全患儿应考虑到非典型LCAH可能。

StAR基因突变所致LCAH需要与17α羟化酶缺乏症、3β羟类固醇脱氢酶缺乏症、X连锁先天性肾上腺发育不良、类固醇生成因子1(SF-1)基因突变所致46XY性发育不良、CYP11A1基因突变所致LCAH鉴别。17α羟化酶缺乏症亦表现为男性女性化，但有高血压及高钠低钾可鉴别；3β羟类固醇脱氢酶缺乏症皮质醇、醛固酮亦降低，但孕烯醇酮、17羟孕烯醇酮及脱氢表雄酮增高可鉴别；X连锁先天性肾上腺发育不良亦表现为原发性肾上腺功能不全，血17羟孕酮减低，但均为男孩发病，且无明显女性化，双侧肾上腺萎缩可鉴别；SF-1基因突变亦可引起原发性肾上腺皮质功能不全及46XY性发育异常，但此类患者存在苗勒管结构和卵巢样性腺，与46XY LCAH不同。CYP11A1基因突变所致LCAH更罕见，但双侧肾上腺体积小与StAR基因突变不同[2]，需要基因检测最终明确诊断及鉴别。

20世纪50年代开始糖皮质激素及盐皮质激素替代治疗后，经典LCAH患儿预后大为改善，但存活超过3岁者仅有约1/3。近年来随着诊断及治疗水平的提高，这些患儿得以长期生存，生长正常[9]。因无须抑制高睾酮血症，LCAH患儿皮质激素所需剂量较男性化型CAH小，生长无明显受抑。本研究中2例患儿最后1次随访时分别为21个月和8个月，身长均位于同龄儿均数±标准差。经典46XY LCAH患儿因完全女性化表型，除皮质激素替代治疗外，需要切除睾丸，以防恶变，并按女性抚养。46XX LCAH患儿经适当皮质激素替代治疗可有正常第二性征发育及月经，但因无规律排卵，育龄期需诱导排卵等治疗以助孕。已有经典46XX LCAH患者经辅助生育技术治疗成功受孕并生产的报道[15-16]。

综上所述，17羟孕酮及雄性激素不高的原发性肾上腺皮质功能减退患儿，尤其是女性表型者，应行染色体及StAR基因检测，为遗传咨询提供依据。c.772C>T(p.Q258X)及c.707_708delAG ins CTT(p.K236Tfs*47)突变可能为中国StAR基因突变热点。适当皮质激素替代治疗可使患儿长期生存、生长正常。

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