冠状动脉校正性对比剂浓度(corrected coronary opacification，CCO)是一种反映冠状动脉硬化性心脏病(冠心病)中冠状动脉血流动力学指标，通过螺旋CT的冠状动脉成像(coronary angiography of spiral CT,CTCA)测量冠状动脉血管内造影剂的浓度，并与同层面主动脉腔内的造影剂浓度比较，得出CCO，根据冠状动脉腔内不同的CCO推测冠状动脉血流的变化及血流动力学变化规律[1]。大量研究证实，除血脂外，很多生化指标如尿酸(uric acid,UA)、同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、总胆红素(total bilirubin,TBIL)、γ-谷氨酰转移酶(gamma glutamyl transferase,GGT)等均为冠心病发病的独立危险因素[2-7]。而中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2016)指出，冠状动脉左前降支狭窄程度≥70%为临床冠状动脉介入及手术治疗的参考标准[8]，本研究尝试CCO差值联合与冠心病密切相关的指标，建立评价冠状动脉左前降支狭窄程度≥70%联合检测模型，以提高对冠心病的诊断效能。
1 资 料 与 方 法
1.1 一般资料 选择2017年1—12月河北医科大学第二医院经数字减影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)证实存在冠状动脉左前降支近段狭窄病变且尚未行介入治疗的冠心病患者205例，均排除各种感染、急慢性肝病、肾脏疾病、慢性消耗性疾病、恶性肿瘤、自身免疫性疾病等。按照狭窄率70%为界分为2组：≥70%患者119例, 男性79例，女性40例，年龄49～81岁，平均(62.57±6.55)岁；<70%患者86例，男性54例，女性32例，年龄48～80岁，平均(63.56±7.00)岁。2组性别、年龄等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
1.2 生化指标检测 所有研究对象均早晨空腹坐位采静脉血，采血前未作剧烈运动，标本无溶血、脂血、黄疸，当天测定完毕。检测三酰甘油(three acyl glycerol,TG)、TBIL、GGT、总胆固醇(total cholesterol,TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、UA、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、载脂蛋白A(apolipoprotein A,APOA)、载脂蛋白B(apolipoprotein B,APOB)、脂蛋白a[apolipoprotein a,Lp(a)]、Hcy。采用多规则质量控制标准，每批次在控。
1.3 CCO测量 所有患者均应用Philips Brilliance iCT扫描机进行扫描，Medrad公司Stellant双筒高压注射器进行造影剂注射，患者平卧连接心电导联，监护心律及心率，进行呼吸、屏气训练，应用自动管电流调制，采取Bolus tracking技术经肘前静脉18 G留置针以4.0～5.0 mL/s的流速高压注射碘海醇(350 mgI/mL)55～65 mL及生理盐水20～30 mL，设定触发区为升主动脉，设定CT扫描机管电压为100～120 kV，机架转速0.35 s/rot，准直器宽度40 mm(64 mm×0.625 mm)，FOV 250 mm×250 mm，矩阵512×512，以78%时相为中心，扫描范围自胸廓入口致左膈下5 cm，轴位双期扫描，采用标准算法重建图像。将重建后的原始图像传输至Philips EBW工作站进行图像后处理。选取患者舒张期轴位薄层原始图像，将感兴趣区(region of interest,ROI)放置到左前降支动脉血管的中心区域及相应层面的降主动脉腔内中心区域，测量并记录该区域的平均CT值(Hu)。ROI选取及放置原则应该尽可能大，且放置感兴趣区的时候应该确保不包含血管腔外结构(如管壁斑块或其他伪影)，对于选定血管的狭窄近段正常管腔内放置2个ROI，狭窄远端血管管腔大于1.5 mm处放置2个ROI，其间距≤5 mm；为控制容积效应的影响，ROI直径均小于被测血管管径的2/3，且连续的2个ROI面积相同(采用复制的方式控制2个连续ROI面积的误差)。CCO为冠状动脉内ROI的平均CT值/同层面主动脉内感兴趣区的CT值(CCO=冠状动脉Hu/主动脉Hu)。计算狭窄近端正常管腔内最小CCO与狭窄远端冠状动脉腔内最小的CCO的差值[1]。
1.4 统计学方法 应用SPSS 19.0软件包处理数据。计量资料比较采用成组设计的t检验；指标筛选采用多因素Logistic回归分析；通过ROC曲线下面积(area under the cure，AUC)评价各指标的诊断效能；联合检测采用并联法。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 2组CCO差值及生化指标比较 与狭窄率<70%组比较，狭窄率≥70%组CCO差值、TG、TC 、LDL-C、 APOB、 Lp(a)、UA、HbA1c 及Hcy增高，而HDL-C、APOA及TBIL降低，2组差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。
表1 2组CCO差值及生化指标比较
Table 1 Comparison of differences in CCO and biochemical indexes in two groups 
2.2 Logistic回归分析 以冠状动脉左前降支狭窄率为因变量，以TG、UA、HbA1c、TBIL、GGT、TC、HDL-C、LDL-C、Hcy、APOA、APOB、Lp(a)为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示UA、GGT、Hcy、APOB、Lp(a)为狭窄率≥70%的独立危险因素，见表2，3。
表2 赋值表
Table 2 Assignment list
表3 冠状动脉左前降支狭窄率≥70%的危险因素分析
Table 3 The left anterior descending coronary artery stenosis rate was higher than 70% and the analysis of risk factors
2.3 以狭窄率≥70%为界各指标AUC CCO差值的AUC为0.843，cut off值为0.188；通过ROC曲线筛选，5个危险因子中GGT(0.750)、APOB(0.758)的AUC>0.750，cut off值分别为37.30、1.165。见表4。
2.4 联合检测 以DSA为金标准，CCO差值的检测灵敏度79.8%，特异度80.2%；采用并联法联合GGT及APOB检测血管狭窄率的灵敏度为92.4%，高于单独检测值，特异度为65.1%，低于单独检测值。见表5。
表4 CCO差值及生化指标AUC
Table 4 The differences in CCO and biochemical index AUC
表5 单独检测及联合检测对血管狭窄率的诊断价值
Table 5 The diagnostic value of single test and combined test on the rate of vascular stenosis (例数)
3 讨 论
中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2016)建议以冠状动脉病变直径狭窄程度作为是否干预的决策依据，研究显示任意冠状动脉狭窄程度≥70%的患者，表现为活动诱发心绞痛或等同症状，并对药物治疗反应欠佳[9-10]。所以，指南指出以狭窄程度>70%作为临床冠状动脉介入及手术治疗的参考标准[2]。传统的DSA检查作为临床诊断冠状动脉狭窄程度的金标准，可较为准确、清晰显示冠状动脉[11-12]。但此技术费用较高且对身体有一定的侵袭性，尤其是在行导管操作时，可能造成血管内斑块脱落，进而导致远端血管阻塞，严重时可危及患者生命。因此，亟需寻找一种简单经济的检查方法就变得十分必要。
CTCA是一种近年来逐渐成熟和广泛推广的冠状动脉成像技术，且费用相对较低，对身体无创伤，故在冠心病筛查中较为适用。近年来，国外多项研究表明，以测量CTCA中冠状动脉管腔内的CT值为基础，并与相同层面的主动脉管腔内的对比剂浓度作比较可得到CCO[13-16]。国内对于CCO差值的研究很少，大连医科大学相关研究显示，冠状动脉支架近远侧管腔CCO差值随支架狭窄程度加重而升高，冠状动脉支架远侧管腔CT密度值逆向衰减是支架闭塞的重要CT征象[17-19]。国外Chow等[1]研究表明，冠状动脉狭窄段前后CCO差值显著，且CCO差值的最佳截断点为0.184，灵敏度与特异度分别为83.0%和91.0%。本研究显示CCO差值对冠心病患者冠状动脉血管狭窄诊断有较高的诊断效能，以DSA为金标准，CCO差值检测的灵敏度为79.8%，特异度为80.2%。为提高其检测效能，降低漏诊率，需筛选影响冠状动脉左前降支狭窄程度的独立危险因素，与CCO差值进行联合检测。
研究显示冠心病患者在糖、脂代谢方面较非冠心病患者有显著差别,其中冠状动脉病变程度较高的冠心病患者其糖、脂代谢紊乱程度更为明显[20-21]，除血脂外很多生化指标如UA、Hcy、TBIL、GGT 、LDL-C等均为冠心病发病的独立危险因素[22]。本研究显示，与狭窄率<70%比较，狭窄率≥70%患者TG、TC 、LDL-C、 APOB、 Lp(a)、UA、HbA1c 及Hcy增高，而HDL-C、APOA及TBIL降低，2组差异均有统计学意义。本研究通过多因素Logistic回归分析显示UA、GGT、Hcy、APOB、Lp(a)为狭窄率≥70%的独立危险因素。通过ROC曲线筛选5个危险因子中GGT及APOB的AUC均大于0.750。本研究进过严格筛选，选择GGT、APOB及CCO差值对冠状动脉左前降支狭窄率≥70%进行联合检测，以DSA作为金标准，为防止漏诊选用并联方式，结果显示灵敏度为92.4%，高于单独检测值，特异度为65.1%，低于单独检测值。提示当CCO差值、GGT及APOB中有1个指标异常时即应给予高度重视，2～3个指标异常应进行DSA检测确诊。
综上所述，CCO差值作为DSA前筛查指标对冠心病患者冠状动脉狭窄诊断有较高的诊断价值，
联合GGT及APOB检测提高了灵敏度降低了特异度，能显著提高冠状动脉狭窄的诊断效能。希望在以后的研究中加大样本量，找出我国冠心病患者CCO差值的准确截断点，使其成为一种筛选冠状动脉缺血性疾病严重程度的新指标。
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