Twist1在恶性血液肿瘤中的研究进展

Twist是编码碱性螺旋-环-螺旋(helix-loop-helix,HLH)DNA结构域的转录因子。Twist家族包括Twist1和Twist2两种基因，通常指Twist即为Twist1。尽管Twist1在癌发生及上皮-间质转化(epithelial to mesenchymal transition，EMT)中的作用研究较多，但越来越多的证据表明，Twist1在非上皮性肿瘤的进展及预后中同样发挥着重要作用。近年来，Twist1在恶性血液肿瘤中的作用日趋受到关注，现就Twist1在恶性血液肿瘤中的研究综述如下。

1 Twist1的生物学特征

1.1 Twist1的结构 Twist基因于1983年在果蝇中被发现，参与果蝇原肠胚的形成和中胚叶的发育，随后在水母、文昌鱼、斑马鱼、非洲蟾蜍、小鼠、大鼠及人类中相继被确认。Twist家族包括Twist1和Twist2两种基因，二者结构相似，编码的蛋白均具有共同的HLH结构域，但在NH2末端不同，Twist1的N-端具有2个富含甘氨酸的区域。人类的Twist基因位于7号染色体p21.2，含有2个外显子和1个内含子，其中第一个外显子长度为772 bp，内含子长度为538 bp，mRNA全长1 669bp。人类Twist蛋白是一种bHLH型的转录因子，由N-端、HLH、C端三部分区域组成，它们均能结合一种E盒(E-box)的DNA序列，其氨基酸和核苷酸系列在不同种属之间存在高度保守性。

1.2 Twist1的功能

1.2.1 Twist1在胚胎发育中的作用 Twist1 在胚胎发生尤其在中胚层的形成中发挥重要作用，在肌肉和骨骼发育中发挥抑制作用，头间质、体节和四肢的发生均离不开Twist1的表达。在人类，Twist1基因突变会导致尖头并指畸形综合征，即塞-科综合征(Saethre-Chotzen syndrome，SCS)，是一种头盖骨连接异常的染色体显性遗传性疾病。最新研究发现胎盘中的Twist1通过调控GCM1的表达促进滋养细胞合体化[1]。

1.2.2 Twist1促进肿瘤的侵袭转移 Yang等[2]应用鼠乳腺癌模型首次证实了Twist1在肿瘤中的作用，通过抑制具有高度侵袭力乳腺癌细胞的Twist1表达，可显著减少乳腺癌细胞向肺部的转移。在间叶细胞来源的肿瘤，如人恶性黑色素瘤组织内表达白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)、IL-6受体、N-cadherin和Twist1。在人恶黑细胞系WM-266-4中，IL-6能直接激活STAT3，使其磷酸化，导致短暂性Twist1的上调，促进肿瘤细胞的转移。在IL-6刺激下，Twist1的下游蛋白N-cadherin表达也增高，最终使肿瘤细胞具有更强的侵袭力[3]。在人类变异BRAF黑色素瘤[4] 中，转录因子FOXD3可通过直接抑制其潜在的靶基因Twist1从而降低肿瘤细胞的迁移能力。由此认为，Twist1是维持肿瘤基本特征和间叶特征的一种重要转录因子，无论在上皮细胞源肿瘤还是间叶细胞源肿瘤中Twist1均发挥着促进肿瘤细胞侵袭转移的作用，可能是调控肿瘤转移的开关基因。

1.2.3 Twist1的促血管新生作用 Mironchik等[5]在应用高表达Twist1乳腺癌细胞系建立的动物模型中发现，肿瘤组织的血管流量和通透性均明显升高，而且Twist1高表达的乳腺癌患者的恶性度极高，且与染色体的稳定性改变有关。Low-Marchelli等[6]发现在永生化的乳腺上皮细胞HMLE，Twist1的过表达没有增加常见的促血管生成因子血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)的分泌，而是促进巨噬细胞化学引诱物CCL2的表达，促进血管新生。抑制内皮细胞上的Twist1表达，会减少VEGFR2的表达及内皮细胞的增生，同时会影响主动脉环和脉络膜外植体血管出芽[7]。这些研究表明，Twist1可通过诱导肿瘤细胞的血管新生，促进EMT，进而增加肿瘤细胞的侵袭性。

1.2.4 Twist1在肿瘤耐药中的作用 Twist1作为多个信号级联的一个常见下游靶基因，在细胞耐药方面同样发挥着重要作用。研究发现Twist1在乳腺癌、鼻咽癌、膀胱癌、卵巢癌和前列腺癌中的表达与癌细胞对化疗药物的抵抗性有关。但Zhou等[8]发现miR-33a在骨肉瘤耐药株中高表达，并且与Twist1蛋白的表达呈负相关，体外研究证实miR-33a通过降低Twist1的表达而增加骨肉瘤细胞对顺铂的耐药性，并且通过拮抗mir-33a或抑制miR-33a增加Twist1的表达而增强顺铂引起的肿瘤细胞的凋亡。

1.2.5 Twist1促使细胞具有干细胞功能 研究表明，高表达Twist1可以促进头颈部肿瘤的血管内皮细胞的分化发育，而Twist1诱导的Jagged1表达是Twist1诱导血管内皮细胞分化所必需的，Jagged1/Notch信号途径随后激活KLF4，使头颈部肿瘤细胞具有了干细胞样的生物学特征，进而对化疗药物耐药；认为Twist1通过Twist1-Jagged1/Notch-KLF4信号轴促进肿瘤来源内皮细胞获得肿瘤干细胞样的特性，促进血管新生，进而加速肿瘤的远处转移[9]。另外，肿瘤血管生成拟态(vasculogenic mimicry，VM)是恶性肿瘤的一种微循环模式， Twist1可以通过诱导EMT，重塑细胞外基质(extracellular matrix，ECM)，促使肿瘤干细胞转化成VM内衬细胞，形成VM。

1.2.6 Twist1在肿瘤微环境中的作用 肿瘤微环境由肿瘤细胞、多种基质细胞、细胞因子和趋化因子等构成。肿瘤微环境对肿瘤细胞的分化、迁移、增生、存活、耐药等方面均发挥重要作用。Twist1也参与其中。Twist1通过上皮内皮转化以及重塑细胞外基质参与血管生成拟态，促进肿瘤的进展及转移。另外，低水平的Twist1维持核p65的基础水平，避免激活细胞因子基因的表达，肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)可以激活NF-κB，上调Twist1表达与IκB再合成，二者相互作用可抑制细胞因子TNF-α的表达。但Twist1可增强p65与其启动子的结合，激活其转录活性，从而提高IL-8的表达，促进肿瘤的侵袭[10]。Mironchik等[5]发现一种乳腺癌的细胞系MCF-7过表达Twist1 后可以增加VEGF的合成，促进肿瘤血管体积扩大，血管通透性增高，加速癌症进展。但Low-Marchelli等[6]却发现在永生化的乳腺上皮细胞HMLE，Twist1的过表达没有增加常见的促血管生成因子VEGF和bFGF的分泌，而是促进巨噬细胞化学引诱物CCL2的表达，促进血管新生。2个课题组得出Twist1促进血管新生机制的不同，可能是因为二者用的细胞系不同，具体机制尚需进一步研究。在乳腺癌骨转移微环境中，HGF可引起Twist1的核转位，并通过PI3K/Akt途径磷酸化，不是通过E-box机制抑制基因表达谱，而是与 PPARγ/Ets1/NF-κB转录因子相互作用，导致E-cadherin的反式激活[11]。

1.2.7 Twist1促进肿瘤细胞增殖和抑制细胞凋亡 Twist1能与原癌基因AKT2的启动子结合，上调它的表达，并激活与细胞增殖相关的YB-1的表达，促进肿瘤细胞的增殖能力。Qian等[12]的研究表明，在胃癌细胞Twist1可以通过招募p300结合到FoxM1的启动子区域，上调FoxM1的表达，进而促进肿瘤细胞的增殖。 Twist1作为一种凋亡抑制蛋白，过表达Twist1可促进细胞发生恶变，这可能是通过抑制癌基因myc的促凋亡作用来发挥抑制肿瘤细胞的凋亡作用。还有学者认为Twist1通过激活或抑制凋亡的不同靶基因，发生EMT转化，增强肿瘤细胞的抗凋亡能力[13]。在间叶组织肿瘤中，Twist1通过Twist1 box绑定于p53的羧基端，阻碍p53的翻译后修饰，同时促进MDM2的过表达，增加其介导的降解从而使p53失活[14]。

2 Twist1在正常血细胞中的作用

近年来Twist1在血液系统的研究引起学者们的关注，Twist1在正常造血细胞的发育中发挥着重要作用。在正常造血系统，Twist1在CD34+的造血干细胞上广泛表达[15]。在鼠的成熟巨噬细胞中的研究提示，Ⅰ型干扰素通过诱导酪氨酸Axl促进Twist1的mRNA和蛋白水平的表达，Twist1在TNF-α的启动子区域结合E-boxes,从而引发TNF-α的表达下降，起到抗炎症反应。另外，Twist1在滤泡状树突细胞中也有表达，参与B细胞的成熟和免疫反应。Niesner等[16]首次发现Twist1是鼠Th1淋巴细胞炎性反应的主要调节者，Twist1主要表达在记忆性效应Th1淋巴细胞上。Pham等[17]进一步研究Twist1在Th1细胞介导的炎性反应中的作用，发现Twist1可抑制Th17细胞的分化发育。

3 Twist1在恶性血液病中的作用

3.1 多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM) MM是骨髓中恶性浆细胞无限制增殖并伴有单克隆免疫球蛋白生成的一种血液系统常见恶性肿瘤[18]。尽管MM是一种非上皮细胞来源肿瘤类型，Azab等[19]的研究发现低氧环境可以激活EMT相关蛋白活化，减少E-cadherin的表达，进而减少骨髓瘤细胞在骨髓中的粘附，促进骨髓瘤细胞向外周血的侵袭转移；同时低氧环境可以增加CXCR4的表达，增加骨髓瘤细胞向远处新的骨髓部位的归巢。Ezponda等[20]发现Twist1在t(4；14)的骨髓瘤细胞和骨髓瘤患者的骨髓瘤细胞中高表达，敲除组蛋白甲基转移酶MMSET会显著抑制Twist1的表达水平，而高表达MMSET却可以增加Twist1的水平。提示在MM中MMSET可能会促进Twist1的表达。Sun等[21]发现IL-17可以诱导骨髓瘤细胞发生类EMT样改变，促进骨髓瘤细胞的侵袭转移。本课题组首次发现，MM合并骨髓外病变(extramedullary disease,EMD)患者的EMD组织中骨髓瘤细胞上Twist1的核阳性表达率显著高于其骨髓组织以及不合并骨EMD患者的骨髓组织；在MM合并骨的EMD患者的局部组织中，Twist1高表达组的微血管密度显著高于Twist1低表达组，且多因素分析提示骨EMD组织中Twist1的表达与短的无疾病进展和总生存密切相关[22]。Yang等[23]发现C反应蛋白可通过CD32-p38 MAPK-Twist轴促进破骨细胞增生，引发骨髓瘤患者骨质破坏。

上述研究表明，Twist1在MM中的异常表达可能与遗传学因素相关，它可能通过促进EMT、血管新生、微环境中的细胞因子等多种机制参与MM的发生发展。

3.2 骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes，MDS) MDS是一种造血干细胞克隆性疾病，Stirewalt等[24] 发现，MDS患者骨髓中TNF-α水平增加，而基质细胞中Twist1却低表达，二者呈负相关。相反，Li等[25]的研究发现，Twist1在MDS患者骨髓中CD34+造血干细胞上表达明显增加，并且高危的MDS患者中Twist1表达显著高于低危的MDS患者。提示内源性的Twist1和p53相互作用，通过抑制促凋亡蛋白Bax的表达起到抗凋亡作用。Li等[26]发现Twist1依赖的miR-10家族成员和p53相互作用，在MDS克隆细胞上调控TNF-α介导的凋亡方面发挥着重要作用。miRs10a/b通过调节p53启动子和Twist1转录激活后NF-κB下游的靶基因促进凋亡、减少增殖。值得注意的是，抑制Twist1可以增加p53突变细胞系的凋亡，说明Twist1在MDS中可能通过目前未知的其他的通路对基质细胞发挥促凋亡效应。

3.3 急性髓细胞白血病(acute myelogenous leukemia，AML) AML是一类造血干/祖细胞恶性克隆性疾病。AML中经常发现N-Myc的过表达，在表达N-Myc的AML小鼠中发现Twist1呈高表达，提示在N-Myc表达阳性的AML中，Twist1介导对白血病细胞的抗凋亡作用，且Twist1的抗凋亡作用是通过ARF/p53/MDM2 通路实现的。同时，在髓细胞白血病小鼠细胞系U937的研究发现，Twist1的表达通过神经生长素受体(tropomyosin-related kinase C，TrkC)分子网络，经由PKB/Akt/mTOR通路激活，参与白血病细胞的抗凋亡作用。并且，当Twist1的表达被Axl激活，其表达与白血病对化疗药物的抵抗有关。Chen等[27]体外实验表明，AML中Twist1的高表达会上调Bmi1的表达，从而使白血病细胞具有较高的增殖潜力，对凋亡的抵抗力增加。他们同时检测了41例AML患者的标本，发现Twist1高表达率达53.7%(22/41)，Twist1与Bmi1的表达明显呈正相关，且高表达Twist1的AML患者白蛋白值更低，外周血幼稚细胞数更多(多大于30%)，乳酸脱氢酶水平更高，临床上更具有侵袭性。重要的是，高表达Twist1的AML患者临床预后要优于低表达组，诱导达缓解的概率要高，生存期更长。进一步研究发现，高表达Twist1的AML细胞对阿糖胞苷更为敏感。

3.4 慢性髓细胞白血病(chronic myelogenous leukemia，CML) CML是一种获得性造血干细胞恶性克隆性疾病。Tipping等[28]用全基因组基因芯片分析技术发现在CML细胞系KCL22中Twist1高表达，并与酪氨酸激酶抑制剂(伊马替尼)的耐药相关。Heidari等[29]也发现对治疗无效的CML患者其外周血中Twist1的水平远远高于治疗有效患者，但未发现Twist1的表达与BCR-ABL1基因表达存在相关性。Cosset等[15]证实，在CML疾病的整个进展过程中，Twist1在CD34+和CD34-的造血干细胞上表达均增加，在疾病完全缓解时Twist1的表达显著降低，疾病复发时再度升高。进一步分析发现，Twist1的表达水平在对酪氨酸激酶抑制剂无效的患者中较有效的患者高100倍，且Twist1特异地表达在酪氨酸激酶抑制剂无效患者的CD34+的细胞上。在细胞系中用小RNA沉默Twist1，可增加细胞对伊马替尼的敏感性，但当过表达Twist1时可增加伊马替尼的耐药性。提示可以用Twist1作为预测CML患者是否对伊马替尼耐药的重要指标。最近，Xin等[30]发现，在阿霉素耐药株K562/A02上，Twist1高表达；敲除Twist1后，干细胞标志物如Oct4、Sox2和Nanog表达下降。说明在CML中Twist1除参与药物耐药外，还参与维持肿瘤特性或干细胞的功能。

3.5 Ph+急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL) Ph+ALL是伴有t(9；22)异常的临床预后极差的一种白血病。Kidan等[31]发现Ph+ALL中Twist1的高表达能上调CD44的表达，CD44的高表达是多数恶性血液病预后不良的指标。此外，Twist1能部分阻断佛波醇12-十四酸酯13-乙酸酯引起的巨核细胞分化，而且Twist1显著改变了伊马替尼诱导的红系分化。

3.6 T细胞淋巴瘤 皮肤T细胞淋巴瘤(cutaneous T cell lymphoma，CTCLs)是一组淋巴增殖性疾病。van Doorn等[32]首次发现，在赛塞里综合征(Sezary syndrome，SS)、部分蕈样肉芽肿(mycosis fungoides,MF)和CD30-的CTCL患者中Twist1均呈高表达。Goswami等[33]发现Twist1高表达与SS、MF的临床分期有关，Twist1的高表达与c-Myc的表达以及p53的异常表达相关，Twist1可能是通过对抗p53通路从而发挥阻断c-Myc引起的凋亡作用。Michel等[34]在81例SS患者中应用实时定量PCR方法联合测定PLS3、KIR3DL2、NKp36和Twist1的表达水平，结果显示98%的患者CD4+T细胞中PLS3、KIR3DL2和 Twist1的mRNA水平均明显升高。Wong等[35]进一步研究发现，在SS的CD4+T细胞中PLS3、GATA6、Twist1的过表达与启动子的低甲基化密切相关，且在体外甲基化可以调节PLS3的表达。然而，Twist1与SS、MF特异性的上调蛋白(PLS3、KIR3DL2和NKp36)之间的关系仍不清楚[36]。ALK+的间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma,ALCL)是有特殊染色体易位的一种非霍奇金淋巴瘤，表现为NPM+和ALK+。正常情况下，ALK仅仅在中枢神经系统中表达，在ALK+的ALCL中ALK广泛表达，NPM-ALK会通过激活细胞信号蛋白STAT3、MEK/ERK、mTOR、PI3K/Akt等促进肿瘤细胞的生长，而这些信号途径均与Twist1的表达及其作用密切相关。提示Twist1在其中可能发挥着一定的作用。Zhang等[37]报道Twist1在3种ALK+的ALCL细胞系及3例人ALK+ALCL肿瘤标本中呈高表达，并且Twist1高表达能增加其中2种细胞系细胞的侵袭力。STAT3可直接上调Twist1，Twist1的表达与磷酸化的Akt、Bim-1以及下调的p66shc有关，敲除Twist1可以增加淋巴瘤细胞对ALK抑制剂的敏感性。这些结果需要进行大规模的临床试验进一步验证，但至少表明Twist1在这些T细胞淋巴瘤中发挥着抗凋亡和药物抵抗作用。

3.7 B细胞淋巴瘤 Lemma等[38]通过免疫组织化学方法测定了弥漫大B细胞性淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)患者中Twist1等的表达，发现在大部分DLBCL病例标本中可见Twist1的细胞核表达，并且与另2种与EMT相关的转录因子Slug、Zeb1的表达相关，但未发现Twist1表达与临床预后存在相关性。有趣的是，在DLBCL病例中，发现与细胞增殖相关的Twist1的靶基因YB-1呈过表达，并与DLBCL的临床不良预后及利妥昔单抗(美罗华)的耐药有关。另外，Merindol 等[36]应用实时定量PCR方法检测了多种淋巴瘤标本中Twist1的表达水平，发现除了在DLBCL中高表达外，Twist1的高表达也见于滤泡性淋巴瘤和边缘区B细胞淋巴瘤。Jia等[39]应用免疫组化和免疫印迹的方法检测了45例B细胞淋巴瘤中Twist1的表达情况，发现Twist1的阳性表达率82.2%，Ⅲ/Ⅳ期的B细胞淋巴瘤的表达率要高于Ⅰ/Ⅱ期患者。总之，Twist1在多种淋巴瘤组织中均高表达，鉴于Twist1在其他肿瘤中的治疗意义，需要进一步研究它在B细胞淋巴瘤中的功能及其调节作用。

4 总结和展望

总之，Twist1不仅在正常血细胞的发育中起着重要作用，而且在恶性血液肿瘤，包括多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤等中的作用日益受到关注[40-45]。但仍有许多问题尚待进一步研究解决：①需大宗临床病例验证Twist1在不同恶性血液肿瘤中的预后价值；②Twist1在恶性血液肿瘤中的上游、下游信号通路如何；③Twist1除了诱导EMT外，是否通过血管新生等其他作用促进血液肿瘤的侵袭转移。随着人们对Twist1研究的深入，以Twist1作为靶点用于治疗恶性血液肿瘤必将给临床带来新的契机。

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