靶向治疗药物在结直肠癌治疗中的应用及进展

结直肠癌是全球第三大常见恶性肿瘤，在我国呈逐年上升趋势，其分别在男性及女性恶性肿瘤发病率中占据第三位及第二位。每年新确诊的结直肠癌病例约140万，因结直肠癌导致死亡的病例约60万。相关研究表明，在既往结直肠癌发生率较低的国家中结肠癌发生率呈逐步上升的趋势，如拉丁美洲及亚洲[1]。结直肠癌的常规治疗手段为外科手术治疗、放射和化疗。随着肿瘤分子生物学及基因工程的发展，分子靶向治疗已成为一种新型有效的治疗方法。近年来，经美国食品和药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准使用的结直肠癌靶向药物包括以血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)及其受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)为靶点的单克隆抗体或融合蛋白，代表药物为贝伐珠单抗(bevacizumab)、雷莫芦单抗(ramucirumab)及阿柏西普(aflibercept)；以表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)为靶点的单克隆抗体，代表药物为西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)；另外，多靶点磷酸激酶抑制剂类药物，代表药物为瑞格非尼(regorafenib)[2]；还有其他一些新的分子靶向药物在进行临床研究，如法米替尼(famitinib)、呋喹替尼(fruquintinib)等。现就FDA批准上市的结直肠癌分子靶向药物及在研药物结合国际前沿研究结果综述如下。

1 以VEGF、VEGFR为靶点的靶向治疗

肿瘤血管的生成，对肿瘤的生长起到了关键的作用。VEGF在肿瘤血管生成的生理及病理过程中起到了重要的作用[3-4]。VEGF是目前发现的最为重要的促进血管内皮细胞增生的因子，在结直肠癌中可呈高表达。VEGF可选择性作用于血管内皮细胞膜上的3种酪氨酸激酶受体：VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3，导致其下游信号通路活化，包括AKT信号通路和ERK信号通路。VEGF信号通路可促进血管生成，增加血管通透性，在细胞生长、浸润、转移及抑制细胞凋亡方面发挥重要作用。

1.1 贝伐珠单抗 贝伐珠单抗是一种重组人源化单克隆IgG抗体。通过精确抑制VEGF，在转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、肾癌、恶性胶质瘤、卵巢癌等多种实体肿瘤中获得了确证性试验数据[5-7]。2004年获得FDA批准上市，是首个被批准用于肿瘤治疗的抗血管生成药物和目前获批实体瘤适应证最多的抗VEGF药物。以贝伐珠单抗为代表的抗VEGF治疗在临床运用治疗结直肠癌已取得显著疗效[8-9]。对于无法接受手术治疗的晚期结直肠癌患者，以奥沙利铂为主的FOLFOX(奥沙利铂+亚叶酸钙+5氟尿嘧啶)、XELOX(卡培他滨+奥沙利铂)和以伊立替康为主的FOLFIRI(伊立替康+亚叶酸钙+5氟尿嘧啶)等联合化疗方案是标准的治疗方案。而在这些化疗方案的基础上联合分子靶向治疗可进一步提高疗效。

Hurwitz等[10]开展了一项Ⅲ期临床研究，该研究将813例未经治疗的结直肠癌患者随机分配。其主要终点为总生存期(overall survival,OS)，次要终点为无进展生存期(progression-free survival,PFS)、缓解率、持续时间反应、安全和生活质量。结果显示，贝伐珠单抗组的OS与慰剂组的OS相比显著延长，由15.6个月延长至20.3个月，死亡风险明显降低。且无论患者的鼠类肉瘤病毒癌基因是否有突变，均可从中获益。正是基于该研究结果，美国FDA批准贝伐珠单抗联合IFL(伊立替康+四氢叶酸钙+5氟尿嘧啶)作为结直肠癌的一线化疗方案。

Hochster等[11]进行了一项Ⅲ期随机对照临床研究，将未接受过治疗的结直肠癌患者随机分配到以奥沙利铂为基础的mFOLFOX6(奥沙利铂+亚叶酸钙+5氟尿嘧啶)、BFOL(5氟尿嘧啶/亚叶酸钙静脉推注)或者CapeOx(卡培他滨+奥沙利铂)单纯化疗组(tree-1)与分别联合贝伐珠单抗的化疗组(tree-2)相比较。结果表明接受单纯化疗方案治疗的有效率为41%、20%、27%，而接受贝伐珠单抗联合化疗后，有效率提升至52%、39%、46%。中位OS从19.2、17.9和17.2个月分别提升至26.1、20.4和24.6个月。对于所有治疗的患者，中位OS由18.2个月延长至23.7个月。证明贝伐珠单抗联合以奥沙利铂为基础的化疗作为一线治疗晚期结直肠癌具有良好的耐受性，并为其今后在临床上的应用奠定了基础。

2007年进行的ARTIST研究旨在评价贝伐珠单抗联合mIFL(伊立替康+四氢叶酸钙+5氟尿嘧啶)方案用于中国结直肠癌一线治疗的有效性及耐受性。结果显示，联合贝伐珠单抗的mIFL方案与单纯mIFL方案相比，其中位PFS得到了显著地提升，由4.2个月提升至8.3个月。6个月的无进展生存率分别为62.6%和25%，中位OS分别为18.7个月和13.4个月，且可降低疾病进展风险56%，降低死亡风险38%。此研究结果证实贝伐珠单抗联合mIFL用于中国结直肠癌一线治疗安全、有效[12]。基于此结果，贝伐珠单抗在中国批准上市。2015版《NCCN结直肠癌诊治指南》将贝伐珠单抗作为结直肠癌的一线用药，但在用药时需要注意的是要与细胞毒药物联合应用[13]。

1.2 雷莫芦单抗 雷莫芦单抗为VEGFR-2拮抗剂，是一种全人源化免疫球蛋白IgG1型单克隆抗体，对于细胞的VEGF结合结构域的受体具有高亲和力[14]。雷莫芦单抗可有效地阻断VEGF与激酶插入域受体(kinase insert domain receptor,KDR)结合以及受体的磷酸化，也可有效地阻断下游信号的激活[15]。通过此机制可抑制肿瘤新生血管的生成，阻断血液对肿瘤细胞的供应，从而导致肿瘤细胞的凋亡。2015年，雷莫芦单抗被FDA批准用于胃癌、胃食管交界癌、转移性非小细胞肺癌和结直肠癌的二线治疗。2017(Version.1)版《NCCN结直肠癌诊治指南》指出，雷莫芦单抗联合FOLFIRI时，对未使用过FOLFIRI的患者有效。

Garciacarbonero等[16]进行了一项Ⅱ期临床研究，旨在研究雷莫芦单抗与FOLFOX-6联合化疗是否可提高化疗疗效。此研究中纳入了48例患者进行试验，结果显示接受雷莫芦单抗联合化疗后中位PFS提升至11.5个月，疾病控制率为93.8%，中位OS为20.4个月。此研究结果证明，在结直肠癌中，雷莫芦单抗联合FOLFOX-6化疗可提高化疗的疗效，并具有较高的安全性及耐受性。

雷莫芦单抗作为一种较新的分子靶向治疗药物，仍需要进行更多的试验研究以验证其对癌症治疗的有效性及安全性。期待有更多的临床研究验证雷莫芦单抗对结直肠癌治疗的作用，从而更好地在临床治疗中合理用药，造福结直肠癌患者。

1.3 阿柏西普 阿柏西普是一种重组融合蛋白，由VEGFR-1、VEGFR-2的胞外结构域和人IgG1的Fc段融合而成。它可与VEGF紧密结合，使VEGF不能与细胞表面受体相互作用。阿柏西普可抑制VEGF-A、VEGF-B以及胎盘生长因子的活性，从而抑制肿瘤新生血管的生成，导致肿瘤细胞凋亡[17]。

van Cutsem等[18]进行了一项Ⅲ期临床研究探讨阿柏西普联合FOLFIRI化疗方案对结直肠癌患者的有效性及安全性，主要终点为OS，结果显示阿柏西普组OS为13.50个月，明显高于对照组OS的12.06个月，阿柏西普组的PFS及中位PFS分别为6.90个月及4.67个月，且阿柏西普组的反应率较对照组增长10%。现仍有一些试验在进行中，以期评价阿柏西普的有效性及耐受性。

2 针对以表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)为靶点的的靶向治疗

表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)及其配体是具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体，广泛表达于许多细胞类型。EGFR在细胞生理过程中发挥着重要的调节作用。EGFR分为3个区：胞外配体结合区、跨膜区和胞内激酶区。至少有5种内源性配体包括EGF、TGF-α、B纤维素、肝素结合型EGF和双向调节因子均可激活EGFR。EGFR的过表达在多种恶性肿瘤的演进中起重要作用，如在肾癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌等组织中均有EGFR的过表达。阻断EGFR的信号传导，可以抑制肿瘤细胞的增殖、肿瘤血管生成、肿瘤侵袭和转移，并促进肿瘤细胞凋亡。因此，EGFR及其下游信号分子成为癌症治疗中的重要靶标。2017(Version.1)版《NCCN结直肠癌诊治指南》指出，在RAS野生型结直肠癌的一线靶向治疗中，抗EGFR靶向治疗的使用限制为仅限于原发瘤位于左侧结肠的患者[19]。

2.1 西妥昔单抗 西妥昔单抗是一种重组人和嵌合体鼠的IgG1单克隆抗体，对EGFR的胞外结构域具有高亲和力，可与肿瘤细胞的EGFR竞争性结合，从而抑制二聚作用并抑制肿瘤的生长和转移。通过这种竞争性结合导致受体依赖性信号转导通路的阻断，从而使得肿瘤周期阻滞，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤新生血管生成，抑制肿瘤转移，并使EGFR的内吞导致受体数量下调，抗体依赖细胞的细胞毒性和放射或化疗敏感性增强。经多项研究证实，西妥昔单抗在多种实体瘤的治疗中起到了重要的作用，并与其预后性密切相关[20-22]。抗EGFR抗体在结直肠癌与胃癌联合化疗治疗时具有良好的效果，尤其是在结直肠癌中EGFR过表达表现的更为突出。

OPUS研究证实，在鼠肉瘤病毒癌基因(rat sarcoma virus oncogene,RAS)野生型结直肠癌患者中使用西妥昔单抗联合FOLFOX4化疗方案可显著延长患者的PFS。而对于整体RAS突变的人群，使用西妥昔单抗联合FOLFOX4化疗方案并无明显的临床获益。根据此研究可看出西妥昔单抗的应用可改善RAS野生型结直肠癌患者的生活质量[23]。

2.2 帕尼单抗 帕尼单抗是一种重组完全人源性IgG2抗表皮生长因子受体的抗克隆抗体[24]。帕尼单抗是EGFR配体竞争性抑制剂，可与结直肠肿瘤细胞的EGFR特异性结合。2006年FDA批准帕尼单抗用于表达EGFR的结直肠癌患者的治疗。帕尼单抗在美国作为一线治疗药物还被批准与FOLFOX联合用于大鼠肉瘤病毒癌基因同源物野生型结直肠癌患者，以及用于接受标准化疗方案后治疗后复发的转移性结直肠癌患者。

Douillard等[25]进行了一项回顾性分析研究，根据RAS或鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌基因同源体B1(v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1,BRAF)突变状态，评估帕尼单抗联合FOLFOX4方案与单纯FOLFOX4方案相比其在结直肠癌治疗中的有效性及安全性。在512例无RAS突变的结直肠癌患者中，帕尼单抗联合FOLFOX4方案治疗的患者PFS为10.1个月，与单独使用FOLFOX4方案的患者的PFS为7.9个月相比有明显的升高。OS由20.2个月延长至26个月。由此可看出，检测RAS基因突变可成为一项是否应用帕尼单抗联合标准化疗方案治疗结直肠癌的标准指标。无RAS突变的结直肠癌患者在使用帕尼单抗联合FOLFOX4方案治疗后其OS得到提升，说明帕尼单抗联合FOLFOX4方案在治疗RAS野生型结直肠癌患者时其安全性及有效性良好。

3 多靶点磷酸激酶抑制剂类药物

瑞戈非尼是一种多靶点磷酸激酶抑制剂，通过抑制多种促进肿瘤生长蛋白质激酶，如VEGFR1-3、c-KIT原癌基因受体酪氨酸激酶、内皮细胞TEK酪氨酸激酶、血小板衍生生长因子β受体、纤维母细胞生长因子受体1、RET原癌基因、V-Raf-1小鼠白血病病毒癌基因同源基因1、BRAF和p38 MAP激酶等[26]。从而使肿瘤的生成、肿瘤新生血管发生以及肿瘤微环境信号传导的维持受到抑制。2012年，FDA批准了口服药物瑞戈非尼用于治疗既往接受过或以5氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，抗VEGF治疗，以及抗EGFR治疗的结直肠癌患者。

CORRECT研究是一项双盲的国际性Ⅲ期临床研究，此研究在16个国家的114个中心进行了试验。所有患者为结直肠癌和在最后一次标准治疗期间或之后3个月内出现疾病进展的结直肠癌患者。该研究将760例患者按照2∶1的比例随机分为瑞戈非尼组和对照组，各组接受最佳支持治疗联合瑞戈非尼治疗或安慰剂治疗。评判疗效的指标为总生存期。结果显示，瑞戈非尼组的中位OS为6.4个月，较安慰剂组的5.0个月有明显延长。根据结果可看出，瑞格非尼是一种可延长结直肠癌患者生存期的小分子多激酶抑制剂，其安全性及疗效较好[27]。

CONCUR研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际Ⅲ期临床研究，以期在人口数量较多的亚洲国家评估瑞戈非尼的临床疗效，为瑞戈非尼在结直肠癌患者中的安全性和有效性提供另一证据。该研究将204例患者随机分为瑞戈非尼组和安慰剂组，结果显示瑞戈非尼组的中位OS为8.8个月，明显好于安慰剂组中位OS的6.3个月。瑞戈非尼组PFS为3.2个月，而安慰剂组的PFS为1.7个月。此研究结果为瑞戈非尼可显著提高结直肠癌患者的生存时间提供了另一有力的科学依据[28]。

4 其他在研药物

阿帕替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，可高选择性与VEGFR-2结合，阻断信号传导，从而抑制肿瘤新生血管生成，达到抑制肿瘤细胞的生长、转移和播散。阿帕替尼是全球首个被证实在晚期胃癌标准化疗失败后安全有效的小分子抗血管生成靶向药物。有一项Ⅱ期临床研究表明，在转移性三阴性乳腺癌的全身治疗中合理使用阿帕替尼剂量对PFS的提高有一定作用[29]。

法米替尼是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，主要作用于VEGFR-1、VEGFR-2及VEGFR-3，可阻断VEGFR下游信号传导，从而抑制肿瘤新生血管生成，达到抑制肿瘤细胞的生长、转移和播散的目的。2015年ASCO GI研讨会公布了一项关于法米替尼治疗晚期结直肠癌Ⅱ期研究的报告，是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入154例二线或二线以上治疗失败的晚期结直肠癌患者，按照2∶1随机分配接受法米替尼或安慰剂，主要试验终点为PFS，次要试验终点包括OS、客观缓解率、疾病控制率、生活质量和安全性。该研究结果证明，法米替尼改善了晚期转移性结直肠癌患者的PFS，提高治疗组的客观缓解率和疾病控制率，具有良好的安全性和耐受性[30]。现法米替尼已进入Ⅲ期临床研究。

呋喹替尼是一种高选择性VEGFR抑制剂，其可选择性抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3，对多种实体肿瘤产生强抑制作用。有一项基于呋喹替尼治疗转移性大肠癌的安全性和有效性的研究结果显示，在Ⅰb期研究中，42例患者接受呋喹替尼治疗后，其中位PFS为5.80个月，中位OS为8.88个月；在随机双盲Ⅱ期研究中，71例患者随机分为两组(47例患者为呋喹替尼组，其余为安慰剂组)，在接受呋喹替尼治疗后中位PFS由0.99个月提升至4.73个月，中位OS由5.52个月提升至7.72个月[31]。呋喹替尼现有2项分别针对结直肠癌及肺癌的关键Ⅲ期临床试验正在进行中。此外，呋喹替尼联合其他药物治疗胃癌及肺癌的临床研究也在进行中。

5 总结与展望

伴随着肿瘤分子生物学的进步及现代医学手段对肿瘤研究的逐渐深入，分子靶向治疗已在多种肿瘤中起到了重要的治疗作用。分子靶向治疗药物的出现，为患者及临床工作者在治疗肿瘤过程中提供了更多的选择。现在已有越来越多的分子靶向治疗药物投入到了临床治疗中，但是仍有一部分药物治疗效果不明确，需要进行更多的体外及临床试验以验证其有效性及安全性。

[参考文献]

[1] Torre LA,Siegel RL,Ward EM,et al. Global Cancer Incidence and Mortality Rates and Trends--An Update[J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2015,25(1):16-27.

[2] Gharwan H,Groninger H. Kinase inhibitors and monoclonal antibodies in oncology:clinical implications[J]. Nat Rev Clin Oncol,2016,13(4):209-227.

[3] Iacovelli R,Sternberg CN,Porta C,et al. Inhibition of the VEGF/VEGFR pathway improves survival in advanced kidney cancer.A systematic review and meta-analysis[J]. Curr Drug Targets,2015,16(2):164-170.

[4] 裴永彬,贺新奇,孟丽敏,等.VEGF-C mRNA在结直肠癌中的表达及其与肿瘤发展的关系[J].河北医科大学学报,2012,33(12):1396-1398.

[5] Taal W,Oosterkamp HM,Walenkamp AM,et al. Single-agent bevacizumab or lomustine versus a combination of bevacizumab plus lomustine in patients with recurrent glioblastoma(BELOB trial):a randomised controlled phase 2 trial[J]. Lancet Oncol,2014,15(9):943-953.

[6] von Minckwitz G,Puglisi F,Cortes J,et al. Bevacizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone as second-line treatment for patients with HER2-negative locally recurrent or metastatic breast cancer after first-line treatment with bevacizumab plus chemotherapy(TANIA):an open-label,randomised [J]. Lancet Oncol,2014,15(11):1269-1278.

[7] Seto T,Kato T,Nishio M,et al. Erlotinib alone or with bevacizumab as first-line therapy in patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations(JO25567):an open-label,randomised,multicentre,phase 2 study[J]. Lancet Oncol,2014,15(11):1236-1244.

[8] Yeung Y,Tebbutt NC. Bevacizumab in colorectal cancer:current and future directions[J]. Expert Rev Anticancer Ther,2012,12(10):1263-1273.

[9] Khan K,Cunningham D,Chau I. Targeting Angiogenic Pathways in Colorectal Cancer:Complexities,Challenges and Future Directions[J]. Curr Drug Targets,2017,18(1):56-71.

[10] Hurwitz H,Fehrenbacher L,Novotny W,et al. Bevacizumab plus irinotecan,fluorouracil,and leucovorin for metastatic colorectal cancer[J]. N Engl J Med,2004,350(23):2335-2342.

[11] Hochster HS,Hart LL,Ramanathan RK,et al. Safety and Efficacy of Oxaliplatin and Fluoropyrimidine Regimens With or Without Bevacizumab As First-Line Treatment of Metastatic Colorectal Cancer:Results of the TREE Study[J]. J Clin Oncol,2008,26(21):3523-3529.

[12] Guan ZZ,Xu JM,Luo RC,et al. Efficacy and safety of bevacizumab plus chemotherapy in Chinese patients with metastatic colorectal cancer:a randomized phase Ⅲ ARTIST trial[J]. Chin J Cancer,2011,30(10):682-689.

[13] Cui F,Chen JZ,Wan C，et al. Clinical Research of Bevacizumab Plus Different Kinds of Chemotherapieutics for Metastatic Colorectal Cancer[J]. Chinese Pharmaceutical Journal,2014,12(4):374-377.

[14] Spratlin JL,Cohen RB,Eadens M,et al. Phase Ⅰ pharmacologic and biologic study of ramucirumab(IMC-1121B),a fully human immunoglobulin G1 monoclonal antibody targeting the vascular endothelial growth factor receptor-2[J]. J Clin Oncol,2010,28(5):780-787.

[15] Franklin MC,Navarro EC,Wang Y,et al. The structural basis for the function of two anti-VEGF receptor 2 antibodies[J]. Structure,2011,19(8):1097-1107.

[16] Garciacarbonero R,Rivera F,Maurel J,et al. An Open-Label Phase Ⅱ Study Evaluating the Safety and Efficacy of Ramucirumab Combined With mFOLFOX-6 as First-Line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer[J]. Oncologist,2014,19(4):350-351.

[17] Perkins SL,Cole SW. Ziv-aflibercept (Zaltrap) for the treatment of metastatic colorectal cancer[J]. Ann Pharmacother,2014,48(1):93-98.

[18] van Cutsem E,Tabernero J,Lakomy R,et al. Addition of aflibercept to fluorouracil,leucovorin,and irinotecan improves survival in a phase Ⅲ randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen[J]. J Clin Oncol,2012,30(28):3499-3506.

[19] 戴静,钱群.2017.V1版《NCCN直肠癌诊治指南》更新解读[J].临床外科杂志,2017,25(4):245-247.

[20] Gao M,Liang XJ,Zhang ZS,et al. Relationship between expression of EGFR in gastric cancer tissue and clinicopathological features[J]. Asian Pac J Trop Med,2013,6(4):260-264.

[21] Bronte G,Cicero G,Cusenza S,et al. Monoclonal antibodies in gastrointestinal cancers[J]. Expert Opin Biol Ther,2013,13(6):889-900.

[22] van Cutsem E,Köhne CH,Hitre E,et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer[J]. N Engl J Med,2009,360(14):1408-1417.

[23] Bokemeyer C,Bondarenko I,Hartmann JT,et al. Efficacy according to biomarker status of cetuximab plus FOLFOX-4 as first-line treatment for metastatic colorectal cancer:the OPUS study[J]. Ann Oncol，2011,22(7):1535-1546.

[24] Keating GM. Panitumumab[J]. Drugs,2010,70(8):1059-1078.

[25] Douillard JY,Oliner KS,Siena S,et al. Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer[J]. N Engl J Med,2013,369(11):1023-1034.

[26] Strumberg D,Schultheis B. Regorafenib,for cancer[J]. Expert Opin Investig Drugs,2012,21(6):879-889.

[27] Grothey A,van Cutsem E,Sobrero A,et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer(CORRECT):an international,multicentre,randomised,placebo-controlled,phase 3 trial[J]. Lancet,2013,381(9863):303-312.

[28] Li J,Qin S,Xu R,et al. Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CONCUR):a randomised,double-blind,placebo-controlled,phase 3 trial[J]. Lancet Oncol,2015,16(6):619-629.

[29] Hu X,Zhang J,Xu B,et al. Multicenter phase Ⅱ study of apatinib,a novel VEGFR inhibitor in heavily pretreated patients with metastatic triple-negative breast cancer[J]. Int J Cancer,2014,135(8):1961-1969.

[30] Xu R,Shen L,Wang K,et al. A randomied,double-blind,parallel-group,placebo-controlled,multicenter,phase Ⅱ dinical study of famitinib in the treatment of advanced metastatic colorectal cancer[J]. J Clin Oncol,2015,33(Suppl 3):513.

[31] Xu RH,Li J,Bai Y,et al. Safety and efficacy of fruquintinib in patients with previously treated metastatic colorectal cancer:a phase Ⅰb study and a randomized double-blind phase Ⅱ study[J]. J Hematol Oncol,2017,10(1):22.