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血清IL-18、MMP-9水平与高血压脑出血脑损伤关系的研究

张建辉,蔡新汝,李 鹏,孙晓立,姚志刚,贾蔚娴

(河北省石家庄市第三医院神经外科,河北 石家庄 050011)

[摘要] 目的分析血清白细胞介素18(interleukin 18,IL-18)、基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9,MMP-9)水平与高血压脑出血脑损伤的关系。方法选择高血压脑出血患者140例为研究组,健康志愿者100例为健康组,检测2组血清IL-18、MMP-9水平。将140例患者根据入院时格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Scale,GCS)评分、脑血肿量、有无破入脑室分组,比较不同分组患者IL-18、MMP-9的水平。根据入院时IL-18、MMP-9水平分组,将比较高低水平组间治疗3个月后的预后情况。分析入院时患者IL-18和MMP-9水平与入院时GCS评分、入院时血肿量、治疗后3个月美国国立卫生研究院卒中量表(the National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)评分、治疗后3个月格拉斯哥预后量表(Glasgow Outcome Scale,GOS)评分和治疗后3个月日常生活能力(Activity of Daily Living,ADL)评分的相关性。结果研究组血清IL-18和MMP-9水平均明显高于健康组(P<0.05)。GCS 9~12分组IL-18和MMP-9水平高于GCS≥13分组,GCS≤8分组IL-18和MMP-9水平高于GCS≥13分组和GCS 9~12分组(P<0.05)。出血量30~50 mL组IL-18和MMP-9水平高于出血量<30 mL组,出血量>50 mL组IL-18和MMP-9水平高于出血量<30 mL组和出血量30~50 mL组(P<0.05)。脑室积血组IL-18和MMP-9水平明显高于脑室未积血组(P<0.05)。高IL-18组治疗3个月后GOS评分和ADL评分明显低于低IL-18组,NIHSS评分明显高于低IL-18组(P<0.05)。高MMP-9组治疗3个月后GOS评分和ADL评分明显低于低MMP-9组,NIHSS评分明显高于低MMP-9组(P<0.05)。相关性分析结果显示,IL-18和MMP-9水平与入院时GCS评分、治疗后3个月GOS评分和治疗后3个月ADL评分呈负相关(P<0.05),与入院时血肿量、治疗后3个月NIHSS评分呈正相关(P<0.05)。结论高血压脑出血患者血清IL-18和MMP-9急速升高,且随着脑损伤程度升高而升高,影响患者预后。

[关键词]颅内出血,高血压性;白细胞介素18;基质金属蛋白酶9 doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2018.09.007

高血压脑出血是发病率及病死率均较高的脑血管疾病,尤其是中老年人群高血压脑出血发生率更高,严重威胁大众的生命健康[1]。高血压脑出血不仅在急性期可导致患者因重要神经中枢功能障碍而死亡,后期也可遗留各种后遗症,治疗难度大,如何改善高血压脑出血患者预后是临床研究的热点问题[2]。近几年,高血压脑出血炎症反应对疾病预后的影响越来越受到重视,但临床关于炎症因子在高血压脑出血中的作用观点不一[3]。本研究纳入高血压脑出血患者为研究对象,动态监测其血清白细胞介素18(interleukin 18,IL-18)、基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9,MMP-9)水平的变化,旨在探讨IL-18、MMP-9与高血压脑出血脑损伤的关系,报告如下。

1 资 料 与 方 法

1.1一般资料 选择2015年3月—2017年1月在我院就诊的高血压脑出血患者140例为研究组,同期体检的健康志愿者100例为健康组。高血压脑出血参照《中国脑血管病一级预防指南》[4]中相关标准。纳入标准:①患者均为首次因该疾病接受诊治;②无慢性病;③心脏、肝、肾等无明显异常;④既往无脑梗史;⑤签署治疗知情书。排除标准:①治疗后失访者;②脑部肿瘤、组织病变;③车祸、撞击等导致出血;④放弃治疗;⑤器官移植;⑥病毒感染;⑦发病前存在精神异常;⑧凝血异常。研究组男性84例,女性56例,年龄41~73岁,平均(58.62±13.14)岁,脑部CT结果显示基底节出血75例、丘脑出血24例、皮质下出血34例、混合出血7例,破入脑室者44例,出血量(47.68±19.68) mL,格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Scale,GCS)评分(10.62±4.18)分,入院时平均动脉压(122.68±13.08) mmHg。健康组男性63例,女性37例,年龄39~70岁,平均(57.06±12.62)岁。2组性别、年龄差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

本研究获得河北省石家庄市第三医院伦理委员会批准。

1.2方法 患者均于入院第2天、健康体检者均于体检当天清晨空腹抽取静脉血标本,经抗凝、离心等操作后,采用酶联免疫吸附测定法检测IL-18和MMP-9水平,试剂盒购自上海远慕生物科技有限公司,检测设备为美国BIO公司生产的680型全自动酶标仪。将140例患者根据入院时GCS得分、脑血肿量、有无破入脑室进行分组,比较组间IL-18、MMP-9水平。根据出血量选择治疗方式,出血量低于30 mL,则可选择非手术治疗,高于30 mL则根据患者情况选择手术治疗。根据入院时IL-18、MMP-9平均值,将患者分成高IL-18组(>229 μg/L)、低IL-18组(≤229 μg/L)和高MMP-9组(>188 μg/L)、低MMP-9组(≤188 μg/L),比较组间预后情况,将入院时患者IL-18和MMP-9水平分别与入院时GCS、入院时血肿量、治疗后3个月美国国立卫生研究院卒中量表(the National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)评分、治疗后3个月格拉斯哥预后量表(Glasgow Outcome Scale,GOS)评分和治疗后3个月日常生活能力(Activity of Daily Living,ADL)评分进行Pearson相关性分析。GCS:3~15分,分数越低,昏迷程度越高。GOS:①死亡;②植物人状态;③严重残疾;④中度残疾;⑤恢复良好,生活自理。ADL:0~100分,分数越高,表示自理能力越强。NIHSS:分数越高,神经缺损程度越严重。

1.3统计学分析 应用SPSS 22.0统计软件分析数据。计量资料比较分别采用两独立样本的t检验、F检验和SNK-q检验;计数资料比较采用χ2检验;相关性采用Pearson相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1健康组和研究组血清IL-18和MMP-9水平比较 研究组血清IL-18和MMP-9水平均明显高于健康组,差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

2.2入院时不同GCS得分患者IL-18和MMP-9水平比较 根据昏迷程度将患者分成3组,GCS 9~12分组IL-18和MMP-9水平高于GCS≥13分组,GCS≤8分组IL-18和MMP-9水平高于GCS≥13分组和GCS 9~12分组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表2。

表1 健康组和研究组血清IL-18和MMP-9水平比较
Table1Comparison of serum IL-18and MMP-9levels between the health group and the study group

组别例数IL-18MMP-9健康组10097.52±13.0871.28±15.34研究组140229.89±26.82188.00±18.54t45.61351.586P0.0000.000

表2 入院时不同GCS得分患者IL-18和MMP-9水平比较
Table2Comparison of IL-18and MMP-9levels in three groups with different GCS scores at admission

组别例数IL-18MMP-9GCS≥13分组 34153.64±15.92132.81±13.05GCS 9~12分组81239.52±18.61∗192.65±15.59∗GCS≤8分组 25302.38±19.82∗#248.01±16.25∗#F92.78691.665P0.0000.000

*P<0.05与GCS≥13分组比较 #P<0.05 与GCS 9~12分组比较(SNK-q检验)

2.3入院时不同脑血肿量患者血清IL-18、MMP-9水平比较 根据脑血肿量将患者分成3组,出血量30~50 mL组IL-18和MMP-9水平高于出血量<30 mL组,出血量>50 mL组IL-18和MMP-9水平高于出血量<30 mL组和出血量30~50 mL组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 不同脑血肿量患者血清IL-18MMP-9水平比较
Table3Comparison of serum IL-18and MMP-9levels in patients with different brain hematoma volume

组别例数IL-18MMP-9出血量<30 mL组 41157.38±16.38136.28±15.94出血量30~50 mL组68242.61±19.50∗199.68±18.44∗出血量>50 mL组 31297.82±21.37∗#230.53±17.75∗#F36.03056.640P0.0000.000

*P<0.05与出血量<30 mL组比较 #P<0.05 与出血量30~50 mL组比较(SNK-q检验)

2.4入院时血肿有无破入脑室患者IL-18和MMP-9水平比较 根据血肿有无破入脑室将患者分成2组,脑室积血组IL-18和MMP-9水平明显高于脑室未积血组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表4。

2.5不同血清IL-18水平患者治疗3个月后预后情况比较 根据入院时患者IL-18平均水平进行分组,高IL-18组治疗3个月后GOS评分和ADL评分明显低于低IL-18组,NIHSS评分明显高于低IL-18组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表5。

表4 血肿有无破入脑室患者血清IL-18和MMP-9水平比较
Table4Comparison of serum IL-18and MMP-9levels between two groups of hematoma with or without breaking into the ventricle

组别例数IL-18MMP-9脑室未积血组96206.99±18.55167.92±17.49脑室积血组 44279.83±20.35 231.83±19.51 t20.91619.348P0.0000.000

表5 不同血清IL-18水平患者治疗3个月后预后情况比较
Table5Comparison of the prognosis of patients with different serum IL-18levels after3months treatment 分)

组别例数GOS评分ADL评分NIHSS评分低IL-18组764.37±0.3561.83±4.197.05±1.08高IL-18组643.39±0.27 52.85±3.83 10.94±1.24 t18.28013.13519.838P0.0000.0000.000

2.6不同血清MMP-9水平患者治疗3个月后预后情况比较 根据入院时患者MMP-9平均水平进行分组,高MMP-9组治疗3个月后GOS评分和ADL评分明显低于低MMP-9组,NIHSS评分明显高于低MMP-9组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表6。

表6 不同血清MMP-9水平患者治疗3个月后预后情况比较
Table6Comparison of the prognosis of patients with different serum MMP-9levels after3months treatment 分)

组别例数GOS评分ADL评分NIHSS评分低MMP-9组814.21±0.3160.05±4.057.14±1.11高MMP-9组593.52±0.25 54.53±3.91 11.15±1.19 t14.3118.16120.603P0.0000.0110.000

2.7140例患者入院时IL-18和MMP-9水平与相关指标的的相关性 将140例患者入院时IL-18和MMP-9水平和入院时GCS评分、入院时血肿量、治疗后3个月NIHSS评分、治疗后3个月GOS评分和治疗后3个月ADL评分进行Pearson相关性分析,结果显示IL-18和MMP-9水平与入院时GCS评分、治疗后3个月GOS评分和治疗后3个月ADL评分均呈负相关(P<0.05),与入院时血肿量、治疗后3个月NIHSS评分均呈正相关(P<0.05),见表7。

表7 入院时140例患者IL-18和MMP-9水平与相关指标的的相关性
Table7Correlation of IL-18and MMP-9levels with related indicators in140patients at admission

项别 IL-18rPMMP-9rP入院时GCS评分-0.7910.015-0.7990.008入院时血肿量0.7650.0210.8050.000治疗后3个月NIHSS评分0.6990.0370.6840.042治疗后3个月GOS评分-0.7920.014-0.7950.011治疗后3个月ADL评分-0.8160.000-0.8250.000

3 讨 论

高血压脑出血在临床十分常见,高血压脑出血一旦发病,出血形成的血肿将导致病灶中心神经细胞损伤,且出血形成的血肿也会压迫周围神经组织造成血肿周围的神经组织损伤[5]。高血压脑出血不仅可造成血肿压迫引起组织损伤,还可破坏血脑屏障,一旦血脑屏障破坏,损伤组织释放的趋化因子将介导白细胞、血小板、吞噬细胞等细胞聚集于损伤区域[6]。大量炎症细胞聚集黏附在损伤组织,释放的炎症因子可引起级联免疫炎症反应,进一步导致神经组织损伤。有研究指出高血压脑出血发生后炎症因子的大量释放可促进氧自由基、水解酶等神经毒性物质释放并上调白细胞黏附因子、细胞因子等表达,引起继发性脑组织损伤[7]

IL-18多由巨噬细胞产生,另外角化细胞、神经组织等也产生IL-18。杨志辉等[8]的一项研究认为IL-18水平升高与脑组织损伤关系密切。易敏等[9]研究发现,脑损伤小鼠12~24 h血清IL-18即可明显升高,且在1周内IL-18持续缓慢升高。徐艳等[10]在缺血缺氧脑损伤模型中发现病灶中心部位IL-18升高最明显,且IL-18升高现象广泛存在于小胶质细胞中,并推测IL-18升高与脑神经组织损伤关系密切。本研究研究组血清IL-18显著高于健康组,同样说明IL-18在高血压脑出血患者中高表达,分析其原因:高血压脑出血患者局部发生缺血缺氧改变刺激IL-18的表达。高血压脑出血根据出血量和出血部位不一致其病情表现有较大差异,一般多采用GCS评分对高血压脑出血患者进行病情评估,GCS评分越低提示患者脑组织损伤越严重[11]。本研究对患者血清IL-18与GCS评分的关系进行比较,结果显示GCS评分越低则血清IL-18越高,说明血清IL-18增高与脑损伤加重关系密切。

MMP-9是近年研究较多的与脑损害关系紧密的因子之一,MMP-9广泛分布于人体,既往研究证实MMP-9在肿瘤转移、血管损伤及炎症反应均起重要作用[12]。Yang等[13]研究显示脑神经组织中也有MMP-9表达,但MMP-9表达水平较低,主要分布于小胶质细胞中。动物实验则证实小胶质细胞及海马细胞等均可合成MMP-9,并指出MMP-9的合成受白细胞介素1、肿瘤坏死因子α等因子调节[14]。研究证实当脑组织灌注不良时MMP-9表达显著上升,MMP-9通过介导蛋白水解机制导致血管内皮细胞损伤,促进病灶组织的水肿[15]。梅梅等[16]研究显示MMP-9表达与脑组织损伤状态关系密切,其水平一般在脑损伤发生12 h后显著升高,持续数天后又可自然降低。本研究研究组MMP-9水平显著高于健康组,说明MMP-9在高血压脑出血中表达增加;根据高血压脑出血患者入院时MMP-9水平的不同对患者预后情况进行分析,结果显示高MMP-9组治疗3个月后GOS评分和ADL评分低于低MMP-9组,说明高MMP-9水平不利于患者预后,MMP-9水平增加与脑组织损伤关系密切。本研究通过相关性分析对IL-18和MMP-9水平与高血压脑出血疾病关系进行了研究,结果显示IL-18和MMP-9水平分别和入院时GCS、治疗后3个月GOS和治疗后3个月ADL评分呈负相关,说明高IL-18和高MMP-9水平在脑组织损伤中起重要作用。

综上所述,IL-18和MMP-9参与了急性脑损伤的病理生理过程,其血清中含量升高与脑损伤程度有关;动态监测高血压脑出血患者血清中IL-18和MMP-9含量,对于临床诊断、预后判断和提高血压脑出血伤救治水平均具有十分重要的意义。

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Relationship between serum levels of IL-18 and MMP-9 and brain injury of hypertensive cerebral hemorrhage

ZHANG Jian-hui, CAI Xin-ru, LI Peng, SUN Xiao-li, YAO Zhi-gang, JIA Wei-xian

(Department of Neurosurgerythe Third Hospital of ShijiazhuangHebei ProvinceShijiazhuang050011,China)

[Abstract]ObjectiveTo analyze the relationship between serum levels of interleukin 18(IL-18) and matrix metalloproteinase 9(MMP-9) and brain injury of hypertensive cerebral hemorrhage.MethodsThe study group was 140 patients with hypertensive cerebral hemorrhage and the health group was 100 healthy volunteers. Serum levels of IL-18 and MMP-9 in two groups were detected. The 140 patients were divided according to Glasgow Coma Scale(GCS) scores, cerebral hematoma volume, and whether they were broken into ventricles to compare the levels of IL-18 and MMP-9 in different groups. According to the levels of IL-18 and MMP-9 at admission, the patients were divided into different groups to compare the prognosis of the high and low level groups after 3 months of treatment. The relationships between serum levels of IL-18 and MMP-9 at admission and GCS scores at admission, cerebral hematoma volume at admission, the National Institutes of Health Stroke Scale(NIHSS) score at 3 months after treatment, Glasgow Outcome Scale(GOS) score at 3 months after treatment and activity of daily living(ADL) score at 3 months after treatment were analyzed.ResultsSerum levels of IL-18 and MMP-9 in study group were higher than that of healthy group(P<0.05). Serum levels of IL-18 and MMP-9 in GCS 9-12 group were higher than that of GCS≥13 group and serum levels of IL-18 and MMP-9 in GCS≤8 group were higher than that of GCS≥13 group and GCS 9-12 group(P<0.05). Serum levels of IL-18 and MMP-9 in bleeding volume 30~50 mL group were higher than that of bleeding volume <30 mL group and serum levels of IL-18, and MMP-9 in bleeding volume >50 mL group were higher than that of bleeding volume <30 mL group and bleeding volume 30-50 mL group(P<0.05). The levels of IL-18 and MMP-9 in the ventricle hematocele group were higher than those in the non ventricle hematocele group(P<0.05). The GOS score and ADL score in the high IL-18 group at 3 months after treatment were significantly lower than that in the low IL-18 group, and NIHSS score was significantly higher than that in the low IL-18 group(P<0.05). The GOS score and ADL score in the high MMP-9 group at 3 months after treatment were significantly lower than that in the low MMP-9 group, and NIHSS score was significantly higher than that in the low MMP-9 group(P<0.05). The correlation analysis showed that the levels of IL-18 and MMP-9 were negatively correlated with the GCS score at admission, GOS score and ADL score at 3 months after the treatment(P<0.05) and positively correlated with hematoma volume at admission and NIHSS score at 3 months after treatment(P<0.05).ConclusionThe serum levels of IL-18 and MMP-9 was increased rapidly in patients with hypertensive cerebral hemorrhage. And as the degree of brain injury increases, it increases, which affect the prognosis of the patients.

[Key words]intracranial hemorrhage; hypertensive; interleukin 18; matrix metalloproteinase 9

[收稿日期]2017-11-29;

[中图分类号]R735.7

[文献标志码]A

[文章编号]1007-3205(2018)09-1021-05

[修回日期]2017-12-28

[基金项目]石家庄市科学技术研究与发展计划(171461633)

[作者简介]张建辉(1975-),男,河北石家庄人,河北省石家庄市第三医院副主任医师,医学学士,从事神经外科疾病诊治研究。

(本文编辑:赵丽洁)