表1 2组治疗前后肺功能和血清指标比较
Table1Comparisons of lung functions and serum indicators before and after treatment between two groups 
·论 著·
卢秀荣，宋 晓，邹念东，张贤雨，原 娜，张志林
(河北北方学院附属第一医院放疗科，河北 张家口 075000)
[摘要] 目的探讨乙酰半胱氨酸泡腾片预防非小细胞肺癌放射性肺炎的临床价值。方法将非小细胞肺癌患者68例根据入院先后随机分为2组各34例，应用调强放疗的患者为对照组，在放疗的同时口服乙酰半胱氨酸泡腾片的患者为观察组。观察2组治疗前后肺功能第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in first second，FEV1)、用力肺活量(forced vital capacity,FVC)，血清指标白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)，治疗后放射性肺炎发生率和骨髓抑制情况。结果对照组治疗后FEV1和FVC水平明显低于治疗前(P<0.05)，观察组治疗后与治疗前变化不大， 观察组治疗后FEV1和FVC水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后2组IL-6和TNF-α水平均较治疗前升高，但观察组升高幅度小，治疗后观察组IL-6和 TNF-α水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组3～5级放射性肺炎发生率为14.7%，明显低于对照组的35.3%(P<0.05)；骨髓抑制发生率为50.0%，明显低于对照组的79.4%(P<0.05)。结论非小细胞肺癌患者应用乙酰半胱氨酸泡腾片可缓解炎症反应，改善肺通气功能，减少放射性肺炎和骨髓抑制，值得在临床上推广应用。
[关键词]癌，非小细胞肺；辐射性肺炎；乙酰半胱氨酸 doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2018.09.013
我国肺癌的发病率和病死率逐年上升，非小细胞肺癌确诊时只有20%～30%的患者能手术治疗，对于多数中晚期患者放疗为主要的治疗方法，调强放疗即调强适形放射治疗(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)，是三维适形放疗的一种，通过术前精确靶区定位，在增加靶区放疗剂量的同时，不增加周围邻近器官或组织的射线暴露，是目前临床中多种恶性肿瘤的重要治疗方案，在晚期肺癌患者中应用十分广泛，具有较好的安全性和有效性。放射性肺炎和肺纤维化是肺癌放疗的主要并发症和剂量限制性因素，目前尚缺少有效的治疗手段，故预防比治疗更重要。放射性肺损伤的发病机制尚未完全阐明，目前较为肯定的有细胞因子学说和自由基学说，这就为从放射性肺炎的发生机制入手，对放射性肺炎采取一定的干预措施提供了可能的依据。近年来，国内外学者研究发现N-乙酰半胱氨酸是一种极具潜力的辐射防治药物，具有广阔的临床应用前景[1-2]。为了探析乙酰半胱氨酸泡腾片预防非小细胞肺癌放射性肺炎的临床价值，本研究对34例患者应用了乙酰半胱氨酸泡腾片，并与不应用乙酰半胱氨酸泡腾片的34例患者进行比较，取得了良好效果， 现报告如下。
1.1一般资料 选取2014年8月—2015年10月在我院行放疗的非小细胞肺癌患者68例，均经组织学或细胞学确诊，所有患者预计生存期>6个月，卡氏功能状态评分≥60分，放疗起始日距离末次化疗时间>28 d，放疗前未查及药物性肺炎，并排除合并严重慢性阻塞性肺疾病、胸部放疗史、治疗期间及放疗后3个月内出现肺部感染、放疗开始前半年及放疗后3个月内服用化疗药物或肺毒性药物的患者[3]。根据入院先后顺序将患者随机分为对照组和观察组各34例。对照组男性21例，女性13例；年龄47～72岁，平均(61.4±5.7)岁；病变类型：鳞状细胞癌12例，腺癌15例，大细胞癌7例；TNM分期：ⅢA期18例，ⅢB期16例。观察组男性20例，女性14例；年龄46～73岁，平均(61.6±5.8)岁；病变类型：鳞状细胞癌11例，腺癌16例，大细胞癌7例；TNM分期：ⅢA期17例，ⅢB期17例。2组性别、年龄、病变类型和TNM分期差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
本研究经医院伦理委员会批准；患者治疗前均知情并签署知情同意书。
1.2治疗方法 对照组应用ELEKTA-Synergy图像引导直线加速器和图像引导IMRT,采用CMS下的Xio计划系统软件对患者进行放疗，输出能量6 mV，每次2 Gy，每日1次，每周5次，总量DT 60～70 Gy，放疗在6～7周内完成[4]。观察组应用对照组相同的方法进行放疗，同时在放疗开始第1天给予患者乙酰半胱氨酸泡腾片(浙江金华康恩贝生物制药有限公司生产)口服，0.6 g/次，3次/d，至放疗结束后1个月[5]。
1.3观察指标 观察2组治疗前和治疗后1个月肺功能第1秒用力呼气量(forced expiratory volume in first second，FEV1)、用力肺活量(forced vital capacity,FVC)，血清指标白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)，治疗后放射性肺炎发生率和骨髓抑制情况。应用美国肿瘤放射治疗协作组分级(0～5级，0级：无明显肺部症状体征；1级：劳累时有呼吸困难症状，或有轻度干咳；2级：稍活动即有呼吸困难症状，静息时呼吸困难消失，或有持续咳嗽并需使用麻醉性止咳药；3级：重度咳嗽且使用麻醉性止咳药无效，休息时即有呼吸困难症状，或有临床和影像证据表明存在急性放射性肺炎，或需间断吸氧和类固醇治疗；4级：存在呼吸功能不全，或需辅助通气治疗和持续吸氧；5级：致命性)标准[4]对放射性肺炎进行分级。应用世界卫生组织骨髓抑制分度(0～Ⅳ度)标准对患者骨髓抑制的情况进行评估。
1.4统计学方法 应用SPSS 22.0统计软件处理数据。计量资料比较分别采用两独立样本的t检验和配对t检验；等级资料比较采用秩和检验；计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2.12组治疗前后肺功能和血清指标比较 2组治疗前肺功能指标FEV1和FVC差异均无统计学意义(P>0.05)；对照组治疗后FEV1和FVC水平明显低于治疗前(P<0.05)，观察组治疗后与治疗前变化不大， 观察组治疗后FEV1和FVC水平高于对照组(P<0.05)。2组治疗前IL-6和TNF-α水平差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组IL-6和TNF-α水平均较治疗前升高，但观察组升高幅度小，治疗后观察组IL-6和 TNF-α水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。 见表1。
2.22组放射性肺炎发生率比较 观察组放射性肺炎发生率为14.7%(5/34)低于对照组的35.3%(12/34)，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。
2.32组骨髓抑制发生率比较 观察组骨髓抑制发生率为50.0%(17/34)，明显低于对照组的79.4%(27/34),差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。
表1 2组治疗前后肺功能和血清指标比较
Table1Comparisons of lung functions and serum indicators before and after treatment between two groups
*P<0.05与治疗前比较(配对t检验)
表2 2组放射性肺炎发生率比较
Table2Comparison of radiation pneumonia incidence between two groups(n=34,例数，%)
表3 2组骨髓抑制发生率比较
Table3Comparison of bone marrow suppression incidence between two groups(n=34，例数，%)
肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，对于大多数不能手术的中晚期及术后复发的患者，放疗是最主要的治疗手段之一，而放射性肺炎是肺癌放疗最常见的并发症和剂量限制因素，其发生率达5%～15%，放射学改变的发生率则高达15%～100%[6]。轻者无症状，重者如咳嗽、胸痛、发热、急性呼吸窘迫等可严重影响患者生活质量，不仅给患者带来身心痛苦，同时也给家庭带来巨大的经济负担。治疗上常选用大量激素联合抗生素辅以吸氧、平喘、止咳等治疗，虽可暂时缓解症状，常因效果不佳，转变为放射性肺纤维化，最终发生呼吸衰竭甚至死亡。目前对放射性肺炎及其后形成的肺纤维化无特效治疗方法，故如何避免及减少放射性肺炎的发生是肺癌放疗中必须考虑的问题，其预防比治疗更重要。放射性肺损伤的发病机制尚未完全阐明，关于其发病机制产生了多种学说，较为肯定的有射线引起的细胞因子作用失衡在肺损伤发生中的重要作用；此外，电离辐射产生的肺组织内自由基增多，导致肺组织脂质过氧化损伤也是促成放射性肺损伤的因素。这些机制的存在和研究，为放射性肺损伤的预防提供了相关线索。
放疗后肺毛细血管和小动脉充血、扩张和栓塞，使血管通透性增加，肺泡细胞肿胀，严重者会出现结缔组织增生和纤维化，导致血管管腔狭窄或堵塞，影响通气和换气功能，故放射性肺炎患者的FEV1和FVC会下降[7]。乙酰半胱氨酸泡腾片是L-半胱氨酸的乙酰化合物，可以溶解黏液、抑制中性粒细胞趋化和增加抗氧化剂谷胱甘肽合成，抗炎和抗氧化的作用较强，对慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、急性呼吸窘迫综合征、间质纤维化及放射性肺炎等疾病具有预防作用，能有效改善患者的通气功能[8]。本研究结果显示，对照组治疗后FEV1和FVC水平明显低于治疗前(P<0.05)，观察组治疗前后FEV1和FVC水平变化不大(P>0.05)，且观察组治疗后FEV1和FVC水平明显高于对照组(P<0.05)。
氧化抗氧化失衡在放射性肺炎患者肺组织纤维化中起着关键作用[9]。乙酰半胱氨酸泡腾片是一种抗氧化剂，自身的-SH能氧化还原生物分子中的二硫键[10]，可以通过抗氧化、抗炎和抑制胶原合成起到抗纤维化的效果，可缓解肺泡炎和肺纤维化[11]。本研究结果显示，观察组应用乙酰半胱氨酸泡腾片防治后，3～5级放射性肺炎发生率为14.7%，明显低于对照组的35.3%(P<0.05)；骨髓抑制发生率为50.0%，明显低于对照组的79.4%(P<0.05)。
IL-6和TNF-α在放射性炎症的发病过程中具有重要的作用，其中IL-6是由肺实质内的纤维细胞和T细胞分泌，可以释放C反应蛋白和血清淀粉样蛋白A等急性时相蛋白，对机体的炎性反应和免疫反应具有调节作用[12-13]，可作为放射性肺损伤程度的预测指标，经放疗后，患者血清IL-6明显升高，且水平越高代表放射性肺损伤风险越大。而TNF-α是一种炎性反应作用较强的因子，可以改变血管内皮细胞的通透性[14-16]。本研究结果显示，2组治疗后IL-6和TNF-α水平均明显高于治疗前(P<0.05)，观察组升高幅度小，治疗后观察组IL-6和TNF-α水平明显低于对照组(P<0.05)。
以往关于乙酰半胱氨酸预防放射性肺损伤的基础研究较多，国内外临床研究甚少，本研究为随机对照临床研究。本研究采用图像引导调强放疗，同时口服乙酰半胱氨酸泡腾片，剂量为每次0.6 g，每日3次，直至放疗结束后1个月，放疗更加精确，能更好保护正常组织，且得到了理想的结果，这无疑为放射性肺炎临床治疗提供了更有效的、新的防治方法[17-20]。
综上所述，非小细胞肺癌患者应用乙酰半胱氨酸泡腾片，可减少炎症反应，改善肺通气功能，降低放射性肺炎和骨髓抑制的发生率，值得在临床上推广应用。
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LU Xiu-rong, SONG Xiao, ZOU Nian-dong, ZHANG Xian-yu,YUAN Na, ZHANG Zhi-lin
(Department of Radiation Oncology,the First Hospital Affiliated with Northern Hebei University,Zhangjiakou075000,China)
[Abstract]ObjectiveTo explore the clinical values of acetylcysteine effervescent tablets in prevention of radiation pneumonitis for patients with non-small cell lung cancer(NSCLC).MethodsA total of 68 consecutives as NSCLC were enrolled and divided randomly into control and observation groups, each with 34 cases, Control group was received intensity-modulated radiation, observation group was adopted oral acetylcysteine effervescent tablets. The differences of lung function forced expiratory volume in first second (FEV1), forced vital capacity(FVC), serum interleukin-6(IL-6), tumor necrosis factor-α(TNF-α) levels and the rates of radiation pneumonia and bone marrow suppression were compared.ResultsThe values of FEV1and FVC in control group after treatment were lower than before treatment(P<0.05),while there were no statistical difference in observation group(P>0.05). The values of FEV1and FVC in observation group were significantly higher than in control group after treatmen(P<0.05). The levels of IL-6 and TNF-α in the two groups were higher than that before treatment(P<0.05), but observation group were still significantly lower than control group after treatmen(P<0.05).The incidences of 3～5 level radioactive pneumonia and bone marrow suppression in observation group were both significantly less than that in control group(14.7%vs35.3%, 50.0%vs79.4%,P<0.05).ConclusionIt can greatly alleviate inflammation,improve pulmonary ventilation function,reduce the radioactive pneumonia and bone marrow suppression rates in patients with NSCLC by acetylcysteine effervescent tablets.
[Key words]carcinoma, non-small-cell lung； radiation pneumonitis; acetylcysteine
[收稿日期]2017-03-17；
[中图分类号]R730.26
[文献标志码]A
[文章编号]1007-3205(2018)09-1049-04
[修回日期]2018-05-11
[基金项目]张家口市科学技术研究与发展计划(1421151D)
[作者简介]卢秀荣(1980-)，女，河北沽源人，河北北方学院附属第一医院主治医师，医学硕士，从事恶性肿瘤放射治疗研究。
(本文编辑：许卓文)