·综 述·
赵 超1，王 寒2(综述)，郑 龙3*(审校)
(1.河北医科大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室，河北 石家庄 050017；2.河北医科大学基础医学院病理学教研室，河北 石家庄 050017；3.河北医科大学实验动物学部分子生物学研究室，河北 石家庄050017)
[关键词]消化系统肿瘤；阿司匹林；综述文献 doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2018.09.025
消化道肿瘤，主要包括食管癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、胆管癌及结直肠癌，是亚洲太平洋地区的常见肿瘤[1]，也是在全球发病率较高的肿瘤。大多数患者确诊时已属晚期，故预防消化道肿瘤的发生发展十分重要。早期发现的消化道肿瘤，主要是以外科手术方法给予切除，然后根据肿瘤的分型分期进行术后的辅助治疗[2]。而针对晚期的消化道肿瘤，基本上就只能依靠化疗手段延长患者的寿命。由于消化道肿瘤易产生耐药性，使得寻找化疗药增敏剂及化疗增效药的需求日益强烈。目前，预防消化道肿瘤的方法很少，人们希望能够找到一种更有效的手法，而阿司匹林(acetylsalicylic acid,ASA)在此方面的突出效果便引起了人们的重视，成为预防干预消化道肿瘤的发展方向之一。资料显示定期服用ASA能够减少一些消化道肿瘤在人群中的发生率及病死率[3-4]。但ASA对消化道肿瘤作用效果及其药理学机制方面的研究甚少,其抗癌机制也尚未明确[5-6]。有报道认为ASA能调控癌细胞对化疗药物的敏感性,增强化疗的疗效[7]。日前，随着流行病学、分子生物学研究的发展，ASA的部分临床疗效作用和药理学机制逐渐得到证实[8]。现就常见消化道肿瘤类型，ASA与消化道肿瘤关系的发现及其研究进展综述如下。
食管癌是我国较常见的恶性肿瘤，主要表现为食入即吐、吞咽梗噎、饮食不顺，其发病率、病死率在我国均较高[9]。Araujo等[10]针对2个三级护理中心新诊断的食管癌患者开展了队列研究，通过跟踪患者，对其死因、病死率等进行评估，发现全因死亡率在ASA使用者与非使用者之间无差异。癌症的主要生物学原因是干细胞在细胞分裂过程中获得DNA的改变，该组织在一生中积累的干细胞分裂越多，组织中患癌症的风险就越高。组织损伤激活干细胞分裂的修复，从而增加食管癌的风险。而ASA的使用降低了前列腺素E2水平，通过限制干细胞的分裂率预防癌症[11]。这也可以解释为什么经常食用非常热的食物和饮料会增加患食管癌的风险，故建议控制干细胞的分裂率预防癌症。由此可见，虽然ASA对于食管癌的预防作用不甚理想，但是其药理通路上对于食管癌治疗的有效性不能排除，仍需要引起人们的重视。
恶性肿瘤在我国民众复杂死因中排名第二，而排在恶性肿瘤导致死亡例数榜首的便是胃癌，尤其以年龄55～70岁最高发[12]。Patel等[13]通过前瞻性群组分析认为ASA可以显著降低胃癌发生的风险。李笃军等[14]通过噻唑兰法、蛋白质印迹法检测由ASA干预的实验组细胞和没有ASA干预的对照组细胞，证明ASA能够抑制胃癌MGC803细胞的增殖，并能使该细胞中的白细胞介素6和C反应蛋白表达下降。 刘军权等[15]针对晚期胃癌患者进行了大量研究，结果证明ASA能够与患者自身的γδT细胞协同发挥作用。以上研究表明 ASA 应用于胃癌的有效性较为乐观，但其安全性和使用价值还不能明确，需要进一步的证据支持。
胰腺癌是最恶性的恶性肿瘤之一，预后不良。ASA是许多实体肿瘤有效的化疗药物。然而，ASA在胰腺癌治疗、干预及预防中所发挥的作用尚无法明确。Jiang等[7]认为ASA可以降低胰腺癌的风险。Takasaki等[16]进行了一项长期的队列研究，对448例胰腺导管内乳头状黏液肿瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN)患者定期进行影像学检查，计算非暴露组(n=385)与暴露组(n=63)之间的差异，结果显示ASA降低了增加主胰管直径的风险，即降低了IPMN患者的主胰管扩张。Archibugi等[17]通过病例对照研究，对结果进行多变量回归分析，认为非甾类抗炎药物的使用与降低胰腺导管腺癌风险有关，支持对胰腺导管腺癌使用该类药物进行辅助化疗。Jiang等[7]认为ASA以多种分子为目标，具有多效性，可以进一步定位胰腺癌，改变肿瘤微环境，抑制肿瘤的再生以逆转化疗的抗辐射性，与二甲双胍在胰腺癌化疗中发挥协同作用，减轻癌症的痛感和下调静脉中形成血栓栓塞的可能。Mitrugno等[18]按是否具有转移潜力从同一供体中分离出两类结肠癌细胞，分别是SW620细胞和SW480细胞，证明ASA可以通过调节c-MYC蛋白影响对血小板的抑制，从而抑制癌细胞的增殖。Risch等[19]也认为ASA可以减小胰腺癌的发生率。以上研究表明ASA 有作为新治疗药物的潜能，可应用于胰腺癌的预防和治疗。
肝癌在发展中国家和地区乃至全球的发生率均很高,患者的生存率及生存可能性均很小,严重影响了患者的生活质量[20]。Raza等[21]研究证实，对肝癌HepG2细胞联合使用脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)和ASA可以诱导细胞内活性氧(reactive oxygen species,ROS)的产生，促进氧化应激、细胞凋亡和进一步阻碍线粒体呼吸功能，从而产生细胞毒性反应。由此可以为LPS联合非甾类抗炎药抗肝癌提供一种新的思路和见解。胡亚男等[22]以As203暴露并联合不同浓度的ASA作用于HepG2细胞，测定细胞的存活率、细胞内ROS水平及血红素氧合酶1的表达水平，结果显示这些抗癌指标随着ASA浓度的增加而出现先升后降的趋势，只有当ASA浓度比较高时(5 mmol/L)才会具有部分化疗的增敏效果，而且效果不稳定。张远[23]通过稳定转染建立TAB182沉默的人肝癌HepG2细胞模型，研究ASA对TAB182沉默的人肝癌HepG2细胞的影响，结果显示抑制TAB182基因表达可提高ASA对HepG2细胞的疗效，故TAB182可能是肝癌治疗的敏感基因。ASA因为其药物代谢动力学方面与肝脏功能的特殊性，以联合用药或辅助用药的疗效让人欣慰，其化疗增敏作用应该得到认可，在抗肝癌的机制研究方面具有较大的辅助作用。
胆管癌是指胆管上皮层面发生发展的肿瘤及病变。近年来，胆管癌在我国的发生率连年上升。Burr等[24]对81例胆管癌和275例对照病例数据进行回归分析，得出ASA的使用与胆管癌的发展成反比(OR=0.450，95%CI=0.220～0.920)的结论，从而支持ASA对胆管癌的预防作用。Altaii等[25]于2000—2014年在罗切斯特市的梅奥诊所调查了2 395例胆管癌病例，进行了一项针对是否服用ASA为干预因素的病例对照研究，结果显示ASA让3个胆管癌亚型的风险降低了63.0%～72.3%。然而Brandi等[26]对这些病例对照研究的可信度表示质疑，认为不能确定这些患有胆管癌的患者与目前无病的人是否一样也能从ASA的预防中受益。Choi等[27]2011年3月—2016年4月在克利兰医学中心收集进行内镜逆行胆管造影术的患者(n=593)，根据是否服用ASA进行队列研究，结果显示ASA暴露组自彭式金属支架(selfexpanding metal stents,SEMSs) 治疗时间长于无ASA暴露组(434.4 dvs339.9 d，P<0.001)；在有金属胆支架植入的患者中，每天使用ASA(≥81 mg)，可降低SEMSs闭塞的风险和延长支架支持时间。Sudsarn等[28]应用吡喹酮联合ASA预防治疗由寄生虫引起的仓鼠胆管癌，结果显示37.5%仓鼠的胆管癌未发展，故认为联合使用ASA和吡喹酮可改善肝胆道感染后的肝胆系统，降低胆管癌发生的风险。以上研究表明，ASA在胆管癌预防方面的作用令人欣慰，但目前多为流行病学调查，其结果多易受到其他因素影响而产生偏倚，其药理学作用机制还未明确，对于正常人的不良反应和对于易感者的预防作用价值大小还未能量化，其应用价值还需进一步研究证明。
结直肠癌严重影响人的生活质量，2012年的肿瘤新发生率中结直肠癌排在第二位[29]。实验及流行性学调查证明，ASA与预防结直肠癌之间具有一定的相关性[30]。Sung等[31]进行了为期10年的以人群为基础研究对象的病例对照研究，结果显示低剂量ASA可降低术后结直肠癌的病死率。Cea Soriano等[32]队列研究显示，在大多数没有患心血管疾病的个体中，使用低剂量ASA与减少结直肠癌发生率有关。Garcia Rodríguez等[33]2000—2009年以是否使用低剂量ASA作为暴露因素，对年龄40～89岁未患癌症人群进行队列研究(n=170 336例)，结果显示低剂量ASA治疗后患结直肠癌的风险降低。Dachineni等[34]认为在结肠上皮细胞内含有CYP450酶，通过CYP450酶生成的水杨酸代谢物，或者肠道菌群产生的水杨酸代谢物，通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶，可能促进ASA对结直肠癌的化疗作用。Hamada等[35]收集617例直肠癌和结肠癌患者的临床数据，检查了肿瘤CD274表达状态，应用多变量Cox回归模型确定ASA与患者存活率之间的关系，结果显示在cd274-low肿瘤患者中，ASA与大肠癌的相关性比cd274高。Ni等[36]对肿瘤标本进行评估，认为ASA可以减少外周血中的循环肿瘤细胞的数量，阻断细胞的上皮细胞-间充质转化，为ASA阻止大肠癌的转移提供了一种可能的解释。由此可见， ASA 因其在结直肠癌中兼有的预防和化疗增效作用，得到人们的高度重视，但是在使用过程中仍然需要进行并发症分析和基因分型，将可能从 ASA 获益的患者区分出来，以实现 ASA 在结直肠癌中的精准预防和治疗。
陈灼燕等[37]随机抽取100例接受化疗的消化道肿瘤患者,对照组50例以医院常规的手段处理，试验组50例在对照组基础上增加一项个体化的治疗和处理手段,结果显示试验组治疗效果及对患者生活质量评价均显著好于对照组(P<0.05)。Sudsarn等[28]认为ASA联合吡喹酮可以预防治疗由寄生虫造成的胆管癌。Hamada等[35]研究证明在cd274表达量不同的肿瘤患者中，ASA所起效果不同，且呈正相关。Raza等[21]认为ASA联合LPS可以显著增强抗肝癌细胞的细胞毒作用。以上结果说明，根据患者的实际情况、营养状况、基因条件、个体差异进行用药可以显著降低消化道肿瘤的化疗损伤，从而发挥ASA的强大作用，避免其不良反应占据主导地位。
ASA的抗癌效用日益受到瞩目。ASA在结直肠癌、胰腺癌、胃癌等消化道肿瘤中均表现出较好的应用前景，并在个别肿瘤中具有良好的化疗增效作用。由此可见，ASA在消化道肿瘤中确有一定的抗癌作用，但也必须考虑其不良反应和应用价值，注意患者的个体差异。其服用剂量、时间及作用机制，还需要进一步的临床试验和研究确定。只有明确ASA的药理学机制，进行个体化、科学合理用药，才能使患者获得更多收益。
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[中图分类号]R735
[文献标志码]A
[文章编号]1007-3205(2018)09-1091-05
[收稿日期]2017-12-29；
[修回日期]2018-01-03
[基金项目]2017年河北省大学生创新创业训练计划项目
[作者简介]赵超(1996-)，男，河北沧州人，河北医科大学基础医学院医学硕士研究生，从事肿瘤学研究。
*通讯作者。E-mail:Zhenglong-1022@163.com
(本文编辑：赵丽洁)