-Cremades M ,Pelegrín P. The participation of plasma membrane hemichannels to purinergic signaling[J]. Biochim Biophys Acta,2013,1828(1):79-93.·综 述·
吴志伟1,2,宋朋飞1,2(综述),朱清广2,房 敏2,3*(审校)
(1.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院推拿科,上海 200437；2.上海市中医药研究院推拿研究所，上海 200437；3.上海中医药大学针灸推拿学院,上海 201203)
[关键词]疼痛；机制；研究进展 doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2018.09.026
神经病理性疼痛(neuropathic pain,NPP)是指周围或中枢神经系统原发或继发性损害或功能障碍引起的疼痛[1]，自发痛以及痛觉过敏是其主要病理特征[2]。引起NPP的常见原因有中枢损伤或疾病(脊髓损伤、多发性硬化症)、周围神经系统损伤或疾病(三叉神经痛、肿瘤浸润性神经痛)、代谢紊乱(糖尿病性神经痛)、感染(人类免疫缺陷病毒感染或带状疱疹后神经痛)、药物或放疗的神经毒性和梗塞(中风)等[3-4]。NPP发病率高，约占慢性疼痛患者的五分之一，对患者的身心健康造成巨大损害，一直是临床医学与基础研究的热点[5]。有学者提出可通过研究其发生机制探索缓解乃至治疗NPP的方法[6]。现就近十年来NPP发生机制的研究进展综述如下。
1.1外周敏化 神经损伤以及由此导致的神经源性炎症反应可进一步促使巨噬细胞、淋巴细胞和肥大细胞等释放出多种炎症介质。这种状态会随着炎症消退或损伤修复而解除，但NPP或反复损伤会造成炎症反应持续存在，从而导致外周过度兴奋，这一过程称为外周敏化。神经损伤时，降钙素基因相关肽和P物质(substance P, SP)会从伤害性感受器末端释放出来，导致局部组织水肿并促进细胞生长因子和缓激肽等释放，这些因子使得伤害性感受器被敏化，异位放电也随之产生[7]。①损伤的感觉神经纤维异位放电：周围传入神经损伤常伴随轴突的脱髓鞘，使神经纤维之间的绝缘作用减弱，从而产生异位放电；1974 年Wall等[8]通过大鼠实验发现，坐骨神经切除术后被损伤的神经纤维局部形成神经瘤，损伤神经同侧下腰部的感觉神经电生理实验可记录到大量异常放电信号。②相邻的未损伤纤维兴奋性增加：Warwick等[9]通过相关研究得出结论，在NPP的形成和发展过程中，异位冲动不仅在已经被损伤的神经元中产生，而且在已损伤神经周围的神经元中产生；有研究表明切除脊髓与被损伤神经之间的联系后，痛觉过敏依然存在[10]；而在选择性神经损伤模型中选择性切断腰5运动神经后，依然存在异常痛行为，且能记录到感觉神经元异位放电[11]。
1.2离子通道的表达 神经损伤后异位放电的机制之一是轴突损伤区及背根神经结(dorsal root ganglion,DRG)神经元胞体膜上离子通道的密度和开放特性发生改变[12]。其中起主要作用的是电压依赖性钠离子通道，其分为9种亚型(Nav1.1～1.9)。目前认为 Nav1.3、Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9在NPP中发挥相应的作用[13]。Isose等[14]指出神经损伤后其末端轴突及背根神经节中钠离子通道表达增加。在大鼠坐骨神经慢性压迫损伤模型(chronic constriction injury，CCI)中，DRG神经元Nav1.3表达增加，且能迅速从失活状态恢复并产生持续异常放电，而Nav1.8和Nav1.9的表达明显降低[15]。小鼠脊神经结扎后，Nav1.8在受损的DGR神经元表达降低，鞘内注射Nav1.8 mRNA反义寡核甘酸可使感觉异常减轻[16]。Levinson等[17]研究表明,神经损伤后Nav1.3、Nav1.7和Nav1.8表达量均发生了增减变化，且能够协同降低刺激阈值,促进自发性疼痛的产生。此外, NPP与钾通道(超极化激活环核苷酸门控通道)和钙通道(L型、N型和T型)的改变也有一定的相关性[18]。
1.3感觉性去神经支配和交感神经芽生
1.3.1感觉性去神经支配 感觉神经受损后，轴突直径和神经细胞体积均明显缩小，部分神经元甚至死亡。这一改变可导致表皮内疼痛感受器密度降低，从而造成感觉缺失。NPP患者皮肤中C纤维密度降低并伴随侧支神经纤维的芽生。
1.3.2交感神经芽生 周围神经损伤后,DRG内的交感神经轴突末梢出芽增生并侵入感觉神经元周围(尤其是大中直径神经元)，形成所谓“篮状结构”，成为NPP的形态学基础[19]。Xie等[20]研究表明，神经损伤后异位放电增加，局部机械痛、热痛过敏加剧，同时可见DRG内交感神经芽生增多。而抑制异位放电可减少交感纤维芽生并减轻痛觉过敏[21]。临床研究发现，交感神经切除术或药物阻断交感神经功能可部分缓解患者的疼痛症状[22]。
1.4Aβ纤维出芽 正常情况下，痛温觉传入纤维(Aδ和C)和触压觉传入纤维(Aβ)分别终止于脊髓背角浅层(Ⅰ、Ⅱ层)和深层(Ⅲ、Ⅳ层)，它们之间没有直接联系。外周神经损伤后，邻近阶层的神经之间会产生电压依赖性类似“神经连接”，C纤维越来越少，取而代之的是Aβ纤维出芽长入Ⅰ、Ⅱ层接受低阈值的机械性刺激，并释放SP、降钙素基因相关肽和神经生长因子敏化伤害性神经元，从而介导NPP[23]。
1.5表型的变化 神经损伤会导致与之相关的多种基因表达发生变化，细胞的兴奋性也随之改变。这一改变影响疼痛的产生与传导，使受损神经及其周围神经表型结构发生改变，并进一步促使只在C纤维表达的神经调质表达在其他神经纤维上。这一过程最终可导致疼痛产生[18]。
2.1中枢敏化 中枢敏化主要表现为脊髓背角神经元的超兴奋性，与NPP的发生和维持密切相关。外周神经损伤和炎症的持续刺激可导致突触效能增强、抑制减弱以及突触可塑性(主要表现为神经元对重复伤害刺激在时间和区域上的依赖性增强)[24]。这种改变使阈下刺激也能激活Aδ和C纤维并释放兴奋性氨基酸(主要指谷氨酸盐)。另外，C纤维的传导编码功能可以对动作电位携带的信息(模式、频率等)加以修改，从而导致外界同等刺激引起的谷氨酸盐释放增多以及更多动作电位传向中枢。谷氨酸盐可促进脊髓兴奋性谷氨酸释放N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-asparticacid,NMDA)受体。活化的NMDA受体可导致脊髓背角感觉神经元兴奋性增强(突触活动频率增高、异位放电增多、感受野扩大)和神经毒性增强[25]；给予NMDA受体阻断剂可在一定程度上减轻NPP[26]。此外，NMDA受体活化还可引起包括蛋白激酶C激活在内的细胞内信号级联反应，导致脊髓水平神经可塑性改变[27]。
NMDA受体由NR1、NR2或NR3亚基构成。其中NR1和NR2在NMDA发挥作用过程中起重要作用。NR1亚基表达上调会伴发异常性疼痛，给予阻断剂可缓解此现象[28]；而NR2亚基主要在NPP形成与发展过程中通过神经生长因子信号通路发挥作用[29]。
2.2胶质细胞活化 既往有关疼痛的研究较多聚焦于神经元，较少关注中枢神经系统中占70%且分布最广的胶质细胞(包括星形胶质细胞和小胶质细胞)。研究表明，神经损伤时，通过特异性受体介导而被激活的神经胶质细胞表型结构及功能均发生变化，并释放大量肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor，TNF)、神经活性物质、白细胞介素(intedeukin，IL)等促炎细胞因子[30-32]。
激活的胶质细胞既可通过释放伤害性神经递质增强突触传递的兴奋性，又可减弱突触的抑制效能，使得伤害性感觉神经元的敏化状态改变，进而导致中枢敏化[33]。在脊髓水平，Toll样受体可上调和激活胶质细胞[34]。胶质细胞可通过脊髓感觉编码方式(清除由特定转运蛋白转运并由突出前位置释放的神经递质)调节神经活动参与疼痛的转导与传递[35]。
研究表明，小胶质细胞可于DRG或脊髓损伤后24 h内激活，数量也出现大幅度增长[36]。激活的小胶质细胞可释放细胞因子(谷氨酸、IL、SP等)、炎性趋化因子及细胞毒性物质(一氧化碳和自由基)[37-38]。而星形胶质细胞也可分泌细胞因子以及脑源性神经营养因子参与中枢敏化和突触的可塑性过程[39]。
周围神经损伤所引起的机体结构以及功能改变不仅仅局限于损伤局部与脊髓层面，也发生于脊髓以上的高位中枢。外周神经损伤后，扣带回皮质区域和丘脑的神经递质浓度代谢以及参与情绪的区域边缘系统皮质激素释放信号因子均发生改变。研究表明，丘脑、大脑皮质躯体感觉区及中脑灰质的神经元参与痛觉过敏[40]。
中枢抑制作用主要通过γ氨基丁酸(gammamino-butyric-acid,GABA)、5羟色胺、甘氨酸、肾上腺素能和脑啡肽等抑制性神经元递质发挥作用。这些递质广泛分布于脑干的下行传导通路和脊髓中间神经元。
4.1脊髓水平 GABA受体分为a、b、c 3个亚型。GABAa和GABAb主要在痛温觉传入纤维(Aδ和C)表达，二者与脊髓抑制系统关系密切。在脊髓层面的痛觉调控作用中，GABAa通过单突触发挥短时程抑制作用，GABAb与长时程反射抑制作用密切相关。外周神经损伤后,脊髓背角中间神经元的GABA活性降低，抑制性电流大量减少,进而诱发异常性疼痛和痛觉过敏[41]。研究表明,神经损伤后2周,由GABA介导的伤害抑制作用减弱,导致痛觉过敏；给予GABAa受体激动剂可诱发异常性疼痛和痛觉过敏[42]。
除此之外，内源性阿片类物质在脊髓抑制中也发挥作用。外周神经损伤使内源性阿片类物质释放减少，脊髓次级神经元对μ阿片类药物的敏感依从性降低[43]，使得中枢抑制作用减弱，导致痛觉过敏。Miletic等[44]指出，机械痛觉过敏与脊髓抑制系统的密切程度高于热痛觉过敏。
4.2脊髓上水平 传导伤害性信号的下行传导通路起源于水管周灰质、蓝斑、扣带前回、杏仁核、下丘脑，经过脑干中央导水管周围灰质核团的转换后下传至脊髓[45]。外周神经损伤后引起神经传导通路一系列改变，其中下行传导通路的抑制作用减弱是NPP中痛觉过敏产生的一个重要原因。
神经损伤后,肥大细胞和巨噬细胞等免疫细胞渗出、交感神经兴奋以及血管扩张等因素使外周和中枢产生组胺、缓激肽、神经生长因子、IL、TNF等促炎细胞因子[15]。它们可以通过炎性介质调控细胞膜表面不同离子通道的活性[46],而且能够促进中枢敏化,导致痛觉过敏、异常性疼痛以及神经瘤[47]。
近年来，对TNF-α在NPP过程中发挥作用的研究越来越多。TNF-α属于小分子蛋白，由单核巨噬细胞分泌产生[48]。周围神经损伤会上调TNF-α、诱发暴发式炎症反应，导致伤害性感受器灵敏度增高。除此之外，在脊髓背角神经元过度兴奋导致的中枢敏化过程中，突触前膜谷氨酸释放增加、NMDA受体活性和突触传递效能增强等改变均与TNF-α密切相关。
NPP模型可激活神经胶质细胞中的TNF-α。鞘内注射TNF-α可引起明显的痛觉过敏；而NPP模型鞘内给予TNF-α抑制剂(依那西普)可以显著缓解痛觉过敏[49]。TNF-α发挥作用可能与TNF受体1(TNF receptor 1，TNFR1)和TNF受体2(TNF receptor 2，TNFR2)有关，TNFR2调节炎性疼痛的早期阶段，TNFR1参与全程[50]。
6.1P2X受体与NPP P2X受体是非选择性阳离子通道耦联受体，可以介导一价或者二价的阳离子(Ca2+、K+和Na+等)内流，分为P2X1～7共7种亚型，对三磷酸腺苷敏感。神经损伤可促使三磷酸腺苷释放增多，并进一步促进传入神经中枢端的谷氨酸游离，可以影响脊髓背角神经元对伤害性刺激的整合从而产生痛觉过敏[51]。目前认为，P2X3、P2X4、P2X7受体在NPP的产生和维持过程中均发挥相应的作用。
6.1.1P2X3受体与NPP 隐神经部分结扎后，P2X3免疫阳性中、小神经元在结扎同侧脊髓背角数量迅速增多且功能增强[52]。在NPP过程中，P2X3 受体表达变化不仅发生于外周和脊髓，脊髓上中枢也会发生相应改变。研究指出，CCI大鼠PAG外侧区P2X3受体激活轻度上调[53]。
6.1.2P2X4受体与NPP P2X4受体在神经节、脊髓以及脑内小胶质细胞中均有表达，其表达上调是小胶质细胞参与神经性病理性疼痛的关键过程[54]。研究发现,向野生型大鼠鞘内注入P2X4受体可引起热痛和机械痛加重,给予P2X4 基因反义寡核苷酸片段则能反转这种现象；NPP模型大鼠P2X4受体表达与痛觉过敏呈正相关，而阻断其表达则痛觉过敏得到改善[55-56]。
6.1.3P2X7受体与NPP He等[57]在大鼠NPP模型上发现,神经损伤后发生痛觉过敏，受损神经以及同侧脊髓背角小胶质细胞P2X7受体也激活且表达增加，给予P2X7受体阻断剂后，痛觉过敏减轻。Chu等[58]研究发现对坐骨神经强直刺激后，可在同侧脊髓背角记录到LTP同时伴有P2X7受体表达上调，而给予P2X7受体拮抗剂或siRNA阻断或下调P2X7受体功能, 则LTP消失且机械性痛觉过敏减弱；而P2X7受体基因敲除的小鼠不出现对热和机械性刺激的痛觉过敏[59]。由此可见，P2X7受体通过影响脊髓背角感觉神经元的敏感性以及可塑性而参与NPP。
6.2辣椒素受体与NPP 辣椒素受体是一类相对非特异性的阳离子通道受体。研究表明，在NPP痛觉的产生、传递、调控等方面，辣椒素受体均发挥着十分重要的作用[60]。神经损伤后，脊髓背角辣椒素受体功能上调，这使得谷氨酸、SP、 CGRP等辣椒素受体离子通道的下游神经激肽产物释放，协同兴奋背角神经元，促进中枢敏化[61]。
NPP作为慢性疼痛的一种，其发生、发展和维持机制复杂，是多因素相互作用的结果，极大影响患者的身心健康和生活质量。近年来新兴技术，特别是基因敲除和抑制基因表达等NPP动物模型的出现，对NPP产生和维持的机制阐释有较大帮助,也为临床NPP的治疗提供了实验依据。在NPP发生过程中，外周敏化、中枢敏化、痛觉受体表达上调、受损部位离子通道积聚、促炎因子释放、交感神经芽生、胶质细胞活化、中枢去抑制、Aβ纤维出芽等均直接或间接参与。但由于该疾病的复杂性和难治性，现有研究远远不足以解决临床问题，故从基因、细胞信息传导、受体介导等层面继续积极探索NPP的发生机制并寻找临床更有效的治疗方法仍是未来一段时间的主要任务。
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[中图分类号]R441.1
[文献标志码]A
[文章编号]1007-3205(2018)09-1095-06
[收稿日期]2018-03-02；
[修回日期]2018-04-02
[基金项目]国家自然科学基金(81503673)；国家中医药管理局中医药行业科研专项(2015468003-1)；“高峰高原学科”高水平创新团队(30304114316)；上海市科学技术委员会科研计划项目(16401970200)；上海申康医院发展中心重大疾病临床技能提升项目(16CR1023A)
[作者简介]吴志伟(1989-)，男，河南周口人，上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院医学博士研究生，从事脊柱相关疾病诊治研究。
*通讯作者。E-mail：fm6505928@vip.sohu.com
(本文编辑：赵丽洁)