·综 述·
李少玉(综述)，李万胜(审校)
(河北医科大学第四医院妇科，河北 石家庄 050011)
[关键词]卵巢肿瘤；诊断；治疗 doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2018.09.028
卵巢上皮性癌(卵巢癌)是妇科恶性肿瘤中病死率最高的疾病[1]，其5年生存率仅为46.2%，目前一线治疗方案是肿瘤细胞减灭术随后进行紫杉醇加铂类的化疗。70%～80%的患者一线治疗后能够得到缓解，而超过75%的患者即使初治后获得完全缓解依然会经历复发。目前针对复发性卵巢癌的治疗主要包括手术、化疗、放疗及新兴的生物治疗，很多研究已经开始关注患者的精神心理因素对治疗的影响。国内外关于复发性卵巢癌的研究成果报道更新较快，现针对有关复发性卵巢上皮性癌最新的诊治研究进展综述如下。
1.1分类 以往复发性卵巢癌以无铂间期(从上个含铂类的治疗周期到疾病进展的时间)为分类依据分为4类。铂类耐药：疾病在含铂类的治疗方案进行过程中发生进展或距离上一次含铂类治疗方案没有超过4周疾病再次进展。铂类抵抗：疾病在距离上一次含铂类治疗方案没有超过6个月疾病复发。铂类敏感：无铂间期大于12个月疾病无进展。部分铂类敏感：大约20%患者在无铂间期为6～12个月之内复发，其治疗效果在铂类耐药和铂类敏感之间[2]。无铂间期一直被认为是复发患者对药物反应的预测因子[3]，这种分类方法能够帮助确定患者的疾病状态并引导后续的治疗方向，但存在一定的局限性：铂类敏感度是根据观察研究和概率区分随机定义的，反映的是疾病对铂类药物反应变化的连续变量，可能受到随访时间、CA125升高与疾病复发的时间关系等因素的影响；肿瘤细胞减灭术质量的提高和生物制剂在维持治疗中的应用可能影响疾病的自然进展；铂类敏感的定义仅适用于化疗，目前被运用于临床实践的其他药物没有被证明有类似的相关性[2]。最近一次妇科癌症共识会议建议更换无铂间期为无治疗间隔，将复发性卵巢癌分为铂-无治疗间隔类，非铂-无治疗间隔类和生物制剂-无治疗间隔类，以更好地定义不同的试验群体[2]。目前大多数临床试验仍然应用无铂间期的分类方法，也有相当数量的临床试验和文献开始使用最新的分类方法。
1.2诊断 随访主要包括症状、肿瘤标志物检测、影像学检查。当出现复发症状和体征如腹水时复发的诊断即可成立，这依赖于患者的主诉和体格检查，但体格检查难以发现一些常见部位的复发，如腹膜后淋巴结、上腹部器官、肺等。研究表明大多数情况下CA125水平与疾病状态相关并且在临床复发之前的2～5个月就可以检测到CA125升高。CA125对诊断卵巢癌复发的敏感度为62%～94%，特异度为91%～100%，常规的CA125检测不能作为肿瘤复发的确凿证据。人附睾蛋白4可能是肿瘤复发的独立预测因素，与CA125协同可以提高复发性卵巢癌诊断的准确率。其他肿瘤标志物包括亲脂质体、免疫标志物、肿瘤循环DNA，也被用于评估肿瘤的早期复发，而这些数据均有待于进一步研究。电子计算机断层扫描(computed tomography,CT)、磁共振成像、超声、正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography,PET/CT)诊断复发性卵巢癌的敏感度分别为40%～93%、62%～91%、45%～85%、45%～100%，诊断特异度分别为50%～98%、40%～100%、60%～100%、40%～100%[4]。其中超声诊断的敏感度虽然较低但由于其有较好的可重复性，因而在诊断中广泛应用[5]，CT不能发现体积较小的病灶，而PET/CT诊断准确率高达95%。当这些检查支持复发诊断成立时，需要进一步进行胸腹及盆腔的CT确定疾病的程度。当CT不确定或患者计划接受二次肿瘤细胞减灭术时应行PET/CT[4]。
原发性卵巢癌的标准疗法是手术及术后卡铂加紫杉醇的全身化疗，复发性卵巢癌的治疗尚无标准可言。在手术与化疗之间进行单一的选择是不对的，在大多数情况下，需要选择的往往是接受手术加以铂类为基础的化疗还是单独系统的以铂类为基础的化疗再或是选择何种非铂类药物三者之间。
2.1手术治疗 手术在复发性疾病中的作用仍不确定[3]。复发性卵巢癌的手术适应证是以纠正改善患者症状和(或)以完全的肿瘤切除为目的的减瘤术。完全的二次肿瘤细胞减灭术实现的概率为9%～100%。完全初次细胞减灭术、复发时最小腹水(<500 mL)和患者表现状态良好3项构成了德国妇科肿瘤小组(German Gynecological Oncology Group,AGO)评分，符合所有3项标准积极评分有助于确定最有可能获得彻底减瘤术的女性。但是AGO评分仅能说明得分较高的患者获得无病灶残留的手术成功率高。 AGO评分为负值(如腹水超过500 mL)不能排除获得完全的减瘤术的机会。二次肿瘤细胞减灭术与初次手术的最佳手术治疗间隔时间仍不确定[6]。
在术前准备与评估方面，Feldheiser等[7]发现与最初情况相比，再次细胞减灭手术在围手术期管理方面不具有更大的难度。Yang等[8]进行了一项关于以腹腔镜测评与多专业团队分析相结合为手段对复发性卵巢癌患者进行管理的单中心前瞻性研究，该研究表明基于腹腔镜的评分评估有助于选择出适合进行完全细胞减灭术的患者并且提供个体化的手术方案。以腹腔镜为基础的预测指标值(particle image velocimetry，PIV)评分在复发性卵巢癌患者的管理中发挥了有效的作用，结果提示PIV=8的临界值可以预测最佳切除的可能性。而对于恰当的患者腹腔镜下二次肿瘤细胞减灭术的术式是可行的。这项研究的局限在于样本数量少且为单中心研究。
日本的Takahashi等[9]进行了一项采取倾向性分数匹配分析比较二次肿瘤细胞减灭术联合化疗与单独全身化疗治疗复发性卵巢癌的研究。二次肿瘤细胞减灭术联合化疗组的无进展生存期明显长于单独化疗组，而两者总生存期没有差异。因此，第一次表明了二次肿瘤细胞减灭术不能提高复发性卵巢癌患者的总体生存期。虽然对总生存率没有影响，但是这项研究不能说明二次肿瘤细胞减灭术对复发性卵巢癌患者的治疗是没有必要的。这项研究结果还显示完整的病灶切除是重要的预后因素，CA125水平、腹水情况、无瘤间期是手术重要的预后因素。然而手术的技术成功率变化范围很大(37%～83%)。研究的不足在于是追溯性的分析，是单一机构的样本等。
减瘤术后腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC)也是一种临床选择。2014年Spiliotis等[10]进行了一项关于复发性上皮性卵巢癌细胞减灭术及腹腔热灌注化疗的前瞻性随机Ⅲ期临床研究，研究中腹腔热灌注组的平均生存期在铂类耐药患者和铂类敏感患者之间没有差异，而未接受腹腔热灌注的患者，在铂类敏感患者与铂类耐药患者之间的平均生存期存在明显差异。这是第一个确定HIPEC在复发性卵巢癌中的作用的随机研究，其结果表明HIPEC显著延长患者总生存期。然而Batista[11]在2017年发表的一篇评论上专门针对2014年的这项研究提出了质疑，他非常明确的指出了研究中存在的问题：没有提供清晰的统计学分析；作者只关注了“平均生存期”而没有进行“生存评估”；试验数据中的“生存中值”并没有在试验中规定的随访时限之内达到；随访时间短，可变性大，无法得出有说服力的结论等。他表示虽然HIPEC对于晚期卵巢癌患者是一种非常有意义的治疗手段，但目前并没有足够的证据证明这种方法可以作为常规的治疗方法。对于HIPEC来说，肿瘤细胞减灭的完全性是最强的生存预测指标，经过完全减瘤术后应用HIPEC，无论肿瘤处于哪一个期别，总生存期均得到显着改善[10]。
第三次减瘤手术相关的可用数据是有限的，且现有数据大多数是基于单中心、少样本的研究经验[6]。为了评估对复发性卵巢上皮性癌患者行第三次肿瘤细胞减灭术的作用，并发现完全减瘤术的预测因素， Falcone等[12]进行了一项以5年为期限的多机构回顾性研究，这项研究结果显示完全的第三次肿瘤细胞减灭术是最有效的生存预测指标，其次的生存预测指标是初步诊断时肿瘤国际妇产科联合会(International Federation of Gynecology and Obstertrics, FIGO) Ⅰ～Ⅱ分期，排除腹膜后复发，第三次肿瘤细胞减灭术在初次诊断后≥3年进行。接受了第三次完全肿瘤细胞减灭术的患者总生存期明显长于有残余肿瘤的患者。多变量调整后，单一病灶且患者状态良好是唯一显著的预测完全减瘤手术的因素。但该研究的回顾性设置可能会低估手术并发症的发生率，并过分强调对复发患者进行复杂手术的条件。术后残留肿块对总体预后有很大的影响。与初次减瘤术情况类似，即使在接受第三次减瘤术情况下，术后全身治疗也对生存有很强的影响[6]。还有研究证实临床病例特征如期别、年龄和组织学在初始疾病中具有显著的预测价值，却在第三次减瘤术中似乎没有任何预后意义[13]。
2.2化疗 标准的化疗方案对于复发患者没有定论，有铂与无铂、单药与联合用药、用药时机、药物毒性均是研究的热点。由于复发经常发生在临床或放射复发之前几个月(中位数3个月)，这导致重新引入化疗的适当时机的不确定性[3]。铂类的毒性也是限制铂类使用的重要因素，如神经毒性、耳毒性均会对卵巢癌患者有长期影响；而15%～20%的女性在接受卡铂治疗后会出现各式各样的超敏反应，包括瘙痒、皮疹、胸闷、呕吐、血压变化和面部肿胀等[14]。对于复发性卵巢癌患者无铂间期仍是最重要的预测后期化疗路线的因素，也是最重要的预测患者无进展生存期和总生存期的预后因素。
2.2.1铂敏感型复发性卵巢癌(长铂-无治疗间隔类)的治疗 2017最新的关于复发性卵巢上皮癌系统治疗的加拿大安大略癌症治疗中心(Cancer Caer Ontario, CCO)指南中新提出的建议4是针对铂敏感患者的，内容有：在对铂类敏感的复发性卵巢癌妇女进行关于安全性的讨论后，应该给予化疗与生物制剂；针对性药物可以考虑贝伐单抗联合化疗和维持治疗；可以考虑在化疗和维持治疗期间给予西地尼布；对于复发性疾病以铂类为基础的化疗后，对于已知乳腺癌易感基因1或2突变(体细胞和种系)的患者，建议使用多聚腺苷核糖聚合酶抑制剂作为维持治疗。对于以铂类化疗药物维持治疗为基础的乳腺癌易感基因野生型复发性卵巢癌患者可以使用尼拉帕尼[15]。
韩国Lee等[16]进行了一项旨在评估聚乙二醇化脂质体多柔比星(pegylated liposomes doxorubicin,PLD)联合或不联合卡铂治疗复发性卵巢癌的疗效和安全性的回顾性研究，并证实了PLD单药和PLD联合卡铂用药在复发性卵巢癌患者中的有效性和安全性。2013年发表的一篇包含5个临床随机试验的荟萃分析表明，相比铂类单独用药，以铂类为基础的联合化疗既提高总生存期也提高无进展生存期。同时，Calypso试验和Cochrane荟萃分析表明在铂类敏感性患者中，卡铂联合PLD比其他药物组合更有效且更能耐受，表明这一方案可作为治疗的第一选择[17]。临床证据表明，对于铂敏感患者应用抗血管表皮生长因子单克隆抗体联合卡铂/吉西他滨或其他姑息治疗方案，相比较卡铂/吉西他滨或其他姑息治疗方案单独使用可以非常微弱地提高无进展生存期，但不提高总生存期[18]。另外，一项正在进行的随机多中心前瞻性DESKTOP Ⅲ试验对复发性铂敏感性卵巢癌患者是接受再次手术还是直接化疗进行了比较研究，这个试验的结果也是值得期待的。
2.2.2铂类部分敏感/铂类不耐受复发性卵巢癌的治疗 翻转铂类药物抵抗耐药，重新获得药物敏感性是这组患者治疗的核心问题。前临床研究表明使用非铂类制剂如曲贝替定可以通过选择对铂类更有响应的癌症细胞或者通过修改微环境恢复铂类敏感。而且一项来自OVA-301试验的回顾性亚组分析支持这样的假设：曲贝替定/聚乙二醇化脂质体多柔比星之后再挑战铂类比曲贝替定/聚乙二醇化脂质体多柔比星单药治疗对于部分敏感型患者能获得更好存活率，可能更好地恢复患者的铂类敏感，这些考虑为铂类部分敏感型患者使用曲贝替定/聚乙二醇化脂质体多柔比星及铂类化合物提供了合理的临床用药顺序。但是目前的临床证据既不能支持也不能否定对于复发性卵巢癌患者延长无铂间期的好处[2]。关于铂类化疗方案中曲贝+ PLD的插入可以增强下一个铂周期的活性并提高存活率，这种序贯效应正在前瞻性Ⅲ期临床试验Yondelis试验中进行研究[19]。
2.2.3铂类耐药型复发性卵巢癌(短铂-无治疗间隔类)的治疗 这个组别的治疗反应水平较低，故治疗的目标应该是延长无症状间隔、减轻症状、增加无进展间隔、延长生命、提高患者的生活质量[15]。通常推荐使用非铂类单剂但非铂疗法与贝伐单抗等生物制剂联合使用已显示出益处，特别是对于有腹水的患者[3]。最近一份报告显示贝伐单抗化疗组患者的胃肠道症状有所改善，这表明联合贝伐单抗可能也具有改善生活质量的优势[20]。一项关于伊立替康的新型聚乙二醇共轭形式聚合物(etirinotecan pegol，EP)对复发性铂类耐药型患者作用的研究证实了铂类耐药性复发性卵巢癌患者(包括接受过聚乙二醇化脂质体多柔比星的患者)单药EP的活性和安全性[21]。曲贝替定是具有抗肿瘤活性的海洋来源的四氢异喹啉生物碱，最初从被囊动物Ecteinaiscidia鼻甲分离出来，目前人工合成制作，通过结合DNA小沟中的鸟嘌呤残基，促使几个转录因子，DNA结合蛋白和DNA修复途径的破坏，导致肿瘤细胞停滞和死亡。一项通过回顾性分析评估单用曲贝治疗难治性复发性卵巢癌的研究表明，曲贝替定作为单一药物治疗重症复发性卵巢癌患者时，在每3周1.3 mg/m2的剂量下，无论铂敏感性状态和之前治疗线的数量如何，其耐受性良好，几乎没有严重的不良事件[22]。
没有证据支持或驳斥对铂类难治性或铂类耐药的复发患者使用多种化疗方案。但各种联合用药方案均在研究。Yoshino等[23]进行了一项关于伊立替康联合吉西他滨治疗难治/耐药性复发性卵巢癌的安全性和有效性的研究，并对UGT1A1*6和*28多态性进行基因分型，以检测可能的伊立替康敏感性，其得出的结论是伊立替康和吉西他滨联合化疗是铂类耐药/难治性复发性卵巢癌安全有效的治疗方法。UGT1A1*6和*28的基因分型可预测嗜中性粒细胞减少和腹泻，有助于避免该疗法严重的不良事件。Musa等[24]进行了一项评估伊立替康结合贝伐单抗治疗复发性卵巢癌的有效性的前瞻性开放性Ⅱ期临床试验，并得出结论伊立替康结合贝伐单抗在复发性卵巢癌患者中具有活性。这项研究的局限性在于：没有针对铂类耐药或铂类敏感患者分配一个更均匀的实验人数比例；没有随机设计，无法将药物组合与单一药物伊立替康进行比较，也不能量化添加的贝伐单抗的益处。另外一项包含55例患者的针对低剂量组合的地西他滨治疗复发性卵巢癌的临床试验表明，低剂量的地西他滨/紫杉醇/卡铂方案对疾病有益处，尤其对于铂类耐药/难治性卵巢癌患者，当这种治疗方案与过继性免疫疗法相结合时可能获得显著的临床反应。另外，增加地西他滨治疗的周期(>4) 可能对无进展生存期和总生存期有益，故建议对于复发性卵巢癌患者至少进行4个周期的以地西他滨为基础的治疗[25]。
2.3放疗 放疗应用于复发性卵巢癌为姑息性治疗手段。Jiang等[26]进行了一项旨在确定复发性卵巢癌姑息性放疗的缓解率和预测因子的研究，研究中放射治疗的适应证为疼痛、出血、阻塞和其他，试验结果显示疼痛(87%)和出血(93%)的反应率显著高于梗阻(62%)和其他(60%)(P=0.01)，非骨性部位疼痛治疗的患者比骨性部位疼痛治疗的患者有更高的有效率(96%vs75%，P=0.04)。与浆液性癌(82%)、子宫内膜样癌(95%)及其他苗勒组织学(85%)相比，透明细胞癌的患者反应率最低(60%)(P=0.01)。患者在诊断复发时对铂类药物的状态、姑息性放疗给予的时间、肿瘤大小以及先前化疗方案的数量与患者对放疗的反应性无关。在多变量分析中，组织学和放疗剂量是反应的独立预测因子。Liu等[27]进行的一项评估近距离125I放射治疗对复发性卵巢癌的局部控制和生存率的作用的回顾性研究表明，125I粒子局部治疗可以减轻肿瘤负担，缓解局部症状，提高患者生活质量，与肿瘤浸润相关的症状得到了明显的解决。
2.4生物治疗 新兴生物治疗的推出开创了复发性卵巢癌治疗的新领域。生物治疗主要有分子靶向治疗、免疫治疗、过继性细胞治疗三类[28]。分子靶向治疗如多聚腺苷核糖聚合酶(polyadenylation ribose polymerase,PAPR)抑制剂奥拉帕尼、尼拉帕尼、Racuparib、聚合酶抑制剂和抗血管生成药物贝伐单抗等。因为卵巢癌与同源重组修复途径中的种系或体细胞突变密切相关，一项Ⅱ期临床试验表明奥拉帕尼作为维持治疗可以提高无进展生存期。在很多国家，奥拉帕尼被批准为铂类敏感性乳腺癌易感基因突变复发性卵巢癌患者的维持治疗[2]。新的PARP抑制剂尼拉帕尼是一种有效的口服PARP 1和PARP 2抑制剂，于2017年3月获得美国食品和药物管理局的快速批准[3]。另外2项关于尼拉帕尼的研究正在进行中(NCT02655016，NCT02354586)。拓扑异构酶1抑制剂伊立替康和拓扑替康，不受耐药酶O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶的影响，对于先前使用铂和紫杉醇类进行治疗的肿瘤是很好的选择。贝伐单抗和其他抗血管生成治疗可使肿瘤和微环境中的血管生长正常化，改善缺氧并增加伊立替康至癌细胞的传递[24]。酪氨酸激酶抑制剂WEE1调节G2细胞周期检查点，防止进入有丝分裂，直到DNA复制完成。由于G1调节子如p53的突变，癌细胞依赖于G2期阻滞修复DNA。 使用Wee1抑制剂消除G2检查点可能因此使p53缺陷型肿瘤细胞对DNA损伤型抗癌剂敏感并增加抗肿瘤活性[3]。免疫治疗也为复发患者带来新的希望。有研究报道对1例基因检测显示乳腺癌2号易感基因中2929携带缺失的二次复发的卵巢癌患者第二次复发后使用腹腔内白细胞介素2治疗，规律随访患者14年未再次发病[29]。沙利度胺通过抑制核因子-κB，刺激uPAR表达而在卵巢癌中有活性，它也影响卵巢癌细胞分泌，减少血管生成、增殖和肿瘤生长。一篇通过系统文献回顾评估沙利度胺和来那度胺这2种具有抗血管生成特性的免疫调节药物的功效和安全性的文献表明，沙利度胺和来那度胺在复发性卵巢癌中有活性。沙利度胺与拓扑替康有协同作用。但2种药物的毒性较大，均不推荐用于复发性卵巢癌。然而，可用的数据支持在临床试验的设置中进一步研究沙利度胺和拓扑替康的组合[30]。过继性细胞治疗尤其是既能增强T淋巴细胞的特异性和杀伤效应，又能减低脱靶效应的嵌合抗原受体T淋巴细胞的治疗，值得被期待。
患者的精神心理因素对疾病产生影响。一项系统评价研究检索了2000年1月至2016年12月Medline，Embase，CINAHL和PsycINFO研究复发性卵巢癌患者的价值观念、偏好或期望值的文献，来自5个国家的10项研究符合纳入标准，结果表明与患者沟通对预后、不良反应和症状管理的重要性[31]。另一项以确定积极化疗过程中精神压力水平的变化，描述这些变化对生活质量的影响为目的，并探索社会支持在复发性卵巢癌患者中的潜在缓冲效应的研究表明，中国复发患者焦虑和抑郁的发病率较高，焦虑和抑郁均会对生活质量产生显著的不利影响。社会支持，特别是家庭支持，具有缓解心理困扰、提高生活质量的缓冲作用[32]。
近10年来，复发性卵巢癌的治愈率几乎没有提高，迫切需要革命性的新的复发性卵巢癌的治疗方法。卵巢癌复发患者的管理是至关重要的，最好的策略是让患者在病史中接受所有可以接受的治疗，以达到减轻癌症相关症状、延长生命和维持生活质量的治疗目的，这其中应该遵循个体化、人性化和多专业团队评估的基本原则。
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[中图分类号]R737.31
[文献标志码]A
[文章编号]1007-3205(2018)09-1106-06
[收稿日期]2018-02-11；
[修回日期]2018-03-19
[作者简介]李少玉(1991-)，女，河北张家口人，河北医科大学第四医院医学硕士研究生，从事妇科疾病诊治研究。
(本文编辑：刘斯静)