·综 述·
王 颖1(综述)，宋 宁2*，李继红3(审校)
(1.河北省保定市第一中心医院药剂科，河北 保定 071000；2.河北医科大学第二医院感染性疾病科，河北 石家庄 050000；3.河北医科大学第二医院检验科，河北 石家庄 050000)
[关键词]磷霉素；铜绿假单胞菌；综述文献 doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2018.09.029
细菌耐药性(antimicrobial resistance，AMR)目前已构成严重的全球威胁。据统计，在美国和欧洲AMR每年造成约5万人死亡，在全球估计造成70万人死亡。AMR的全球威胁仍在不断升级，如不采取行动降低AMR，保守估计至2050年每年可能有1 000万人死于AMR，这将超过目前每年死于癌症的人数，是每年死于车祸人数的8倍[1]。铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa，PA)是引起医院获得性感染的主要病原体之一，最常见于呼吸机相关肺炎(ventilator associated pneumonia，VAP)、血流感染和泌尿系感染等。PA很容易通过染色体突变或水平传播获得耐药性，增加治疗难度，尤其是多耐药(multidrug-resistant，MDR)、泛耐药(extensively drug-resistant，XDR)、全耐药(pandrug-resistant，PDR) PA可选择的药物极为有限[2]。磷霉素发现已近50年，具有广谱抗菌活性，但未得到广泛应用。近年来，人们认识到磷霉素治疗MDR/XDR/PDR PA感染方面具有新的用途，现就磷霉素治疗PA感染的最新证据和临床应用现状综述如下，旨在为临床医师治疗PA提供参考。
磷霉素化学名(1R,2S)-1,2-环氧丙基磷酸，是1969年由Hendlin等从链霉菌和丁香假单胞菌发酵液中分离出的一种新型广谱抗生素[3]，同年，Christensen等[4]测定了其结构并合成了该化合物。目前，磷霉素主要有2种剂型：一种为二钠盐，用于肠外给药；另一种为氨基丁三醇盐，用于口服。此外，还有磷霉素钙，用于口服，氨基丁三醇盐较磷霉素钙更易于被吸收入血。磷霉素具有分子量低、血浆蛋白结合率低、亲水性高的特点，有良好的分布容积和组织穿透性[5]。磷霉素对革兰阳性和阴性菌具有广谱抗菌活性，少数细菌对磷霉素天然耐药，包括鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、头葡萄球菌、腐生葡萄球菌、结核分枝杆菌、费氏弧菌和沙眼衣原体等。Vardakas等[6]分析了2010—2015年共84项磷霉素对常见致病菌敏感性的体外研究，磷霉素对金黄色葡萄球菌的敏感性为33.2%～100.0%，对肠球菌属的敏感性为30%～100%，对产超广谱β-内酰胺酶(extended-spectrum beta lactamase，ESBL)大肠杆菌的敏感性为81%～100%，对产ESBL肺炎克雷伯菌的敏感性为15%～100%，对耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌的敏感性为39.2%～100.0%。
磷霉素作为磷酸烯醇丙酮酸盐的模拟物，通过甘油-3-磷酸(glycerol-3-phosphate，GlpT)和己糖磷酸盐摄取运输系统(uptake hexose phosphate transport system，UhpT)进入细菌体内，与其胞浆中胞浆酶UDP-N-乙酰氨基葡萄糖烯醇丙酮酰转移酶(UDP-N-acetylglucosenol acetonyl transferase，MurA)连接，抑制N-乙酰葡糖胺与磷酸烯醇丙酮酸盐合成N-乙酰胞壁酸(N-acetyl muramic acid，MurNAc)，从而抑制细菌细胞壁肽聚糖链的形成而发挥杀菌作用[7]。
磷霉素的耐药机制大致可分为染色体介导耐药和质粒介导耐药。染色体介导耐药主要是由于染色体上编码转运蛋白GlpT和UhpT的基因插入突变或失活突变，使其氨基酸变异，对磷霉素的转运能力下降，或编码磷霉素结合靶蛋白MurA的氨基酸突变或该蛋白的过表达，使磷霉素与靶酶MurA的亲和力下降所致。质粒介导耐药机制通常是细菌获得了编码磷霉素修饰酶的质粒。质粒编码金属谷胱甘肽转移酶，可修饰抗生素分子从而失去杀菌活性。金属谷胱甘肽转移酶是一种谷胱甘肽S转移酶，可水解谷胱甘肽的巯基残基和磷霉素C-1结构之间的共轭连接。已发现4种磷霉素修饰酶，催化谷胱甘肽-磷霉素(FosA)、L-半胱氨酸-磷霉素(FosB)、ATP-磷霉素(FosC)和水-磷霉素(FosX)加合物的形成。质粒介导的耐药性在不同细菌或同种细菌之间可以水平传播。由于磷霉素的抗菌作用机制独特，与其他抗生素如β-内酰胺类和氨基糖苷类抗生素发生交叉耐药的概率不高[8]。
磷霉素对PA敏感性的体外研究不多。Walsh等[9]收集了64株PA临床分离株，包括MDR和非MDR株，59株来自囊性纤维化(cystic fibrosis，CF)患者，5株来自危重病患者。磷霉素对PA的MIC值范围为1～>512 mg/L，敏感率为61%(MIC≤64 mg/L)，MDR和非MDR菌株的MIC值分布相当。磷霉素可中等程度、时间依赖性地杀灭低接种量PA，但细菌在24 h后再次生长，大多数浓度下敏感株完全由耐药株取代，磷霉素对高接种量PA几乎完全没有杀灭。提示磷霉素不宜单药治疗PA。来自德国的一项研究显示，社区获得肺炎(community acquired pneumonia，CAP)/医院获得肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)患者体内分离的PA和MDR PA对磷霉素的耐药率很高(81.0%～85.7%)[10]。Garg等[11]从印度患者脓液中收集了100株MDR PA，均对美罗培南/亚胺培南不敏感，耐药机制包括金属β内酰胺酶(metallo-beta lactamase，MBL)33株、ESBL 20株、AmpC酶22株、AmpC+ESBL 8株、AmpC+MBL 4株、ESBL+MBL 12株，磷霉素对上述菌株的MIC值均<64 mg/L，AmpC+ESBL+MBL 1株，MIC值≤128 mg/L。上述来自全球不同地区的研究显示，磷霉素对PA及MDR PA的敏感性具有很大的地域差异。由于MDR PA的治疗选择有限，强调了对磷霉素体外敏感性测定的重要性，特别强调磷霉素MIC值如≤128 mg/L，可选择添加磷霉素的联合治疗方案[12]。
膦甲酸钠 (phosphonoformate，PPF)是一种已批准上市的抗病毒药物，PPF能竞争性抑制来自大肠杆菌(FosA3)、肺炎克雷伯菌(FosAKP)、阴沟肠杆菌(FosAEC)和PA (FosAPA)中的4种FosA与磷霉素的结合。PPF临床实际可获得浓度(667 μM)可使52%的磷霉素对肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌以及PA临床分离株的MIC值减低≥4倍。提示PPF可通过抑制FosA逆转革兰阴性菌对磷霉素的耐药性，PPF可作为佐剂联合磷霉素治疗由FosA耐药机制引起的MDR革兰阴性菌感染，包括PA感染[13]。革兰阴性菌在自我增殖的过程中亲代的细胞壁可被子代回收利用。干预PA细胞壁的循环再利用可使磷霉素的敏感性增强4～8倍，降低其MIC值。最新发现，细菌细胞壁循环中肽聚糖重新合成有关的代谢通路与PA对磷霉素固有耐药有关，该通路包含异头物细胞壁氨基糖激酶和尿苷酰转移酶，共同参与N-乙酰胞壁酸α-磷酸转化为二磷酸尿苷- MurNAc，再转化为MurNAc的过程，抑制该通路有望提高磷霉素的敏感性[14]。
由染色体突变引起的AmpC酶高表达也是PA耐广谱β-内酰胺类药物的主要机制。作为AmpC酶表达调控机制之一的AmpG→AmpR→AmpC途径主要与细菌细胞壁循环及调控基因AmpG、AmpD、AmpR、AmpE和NagZ等的表达和调控有关[15]。参与肽聚糖循环和(或)AmpC诱导通路的AmpG、NagZ或AmpD基因突变或抑制剂阻断NagZ，可提高PA对磷霉素的敏感性。磷霉素联合亚胺培南对野生型、产AmpC菌株和NagZ以及AmpG突变株均具有协同杀菌作用，且未发现联合治疗时耐药突变株的再生长，提示肽聚糖循环抑制剂可作为佐剂联合磷霉素和β内酰胺类治疗PA[16]。
6.1多黏菌素联合磷霉素 Sahu等[17]发现多黏菌素联合磷霉素对22%和67%的MDR PA具有协同或叠加杀菌作用。Samonis等[18]发现多黏菌素联合磷霉素对13.3%的PA具有协同杀菌作用。Walsh等[19]发现多黏菌素联合磷霉素对67%的磷霉素敏感PA株具有协同或叠加杀菌作用，而对磷霉素耐药株的杀菌能力无明显改善，不能抑制磷霉素耐药株的产生。Di等[20]发现多黏菌素联合磷霉素对21.84%和27.59%的耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌(carbapenem-resistant pseudomonas aeruginosa,CRPA)具有协同或部分协同杀菌作用，磷霉素可扩大多黏菌素的治疗窗，对多黏菌素可疑耐药株也有杀菌作用。
6.2碳青霉烯类联合磷霉素 Kunakonvichaya等[21]发现多利培南、美罗培南和亚胺培南联合磷霉素分别对45.7%、40.0% 和38.6%的CRPA菌株具有协同杀菌作用。碳青霉烯类联合磷霉素能显著降低细菌生物膜的形成，并降低细菌的自发突变率。多利培南能破坏细菌细胞壁，使细菌变形，而磷霉素可增强上述作用。Asuphon等[22]发现碳青霉烯联合磷霉素不能降低MDR PA的MIC90，但可降低非MDR PA的MIC90。非MDR PA碳青霉烯联合16 g或24 g磷霉素持续灌注给药方案的目标获得概率(probability of target attainment，PTA)和累积反应分数(cumulative fraction response，CFR)分别为80、>88和>90、>90，提示碳青霉烯联合16 g或24 g磷霉素持续输注可用于治疗非MDR PA。Samonis等[18]发现多利培南、美罗培南、亚胺培南联合磷霉素分别对73.3%、53.3%、46.7%的PA具有体外协同作用，未观察到拮抗作用。Santos等[23]发现亚胺培南联合磷霉素和利福平对50%的亚胺培南敏感或耐药PA株具有协同杀菌作用，联合磷霉素对57%的菌株具有协同杀菌作用。以上研究证实碳青霉烯联合磷霉素对部分PA、MDR PA、CRPA具有协同杀菌作用，未发现两类药物之间具有拮抗作用，但也有研究表明两药联合对PA无相互作用。
6.3氨基糖苷类联合磷霉素
6.3.1阿米卡星联合磷霉素 已开发阿米卡星/磷霉素吸入系统(amikacin / phosphamycin inhalation system，AFIS)用于治疗VAP。Montgomery等[24]发现多数PA野生株和CRPA等VAP相关分离株对阿米卡星磷霉素5∶2联合剂无天然耐药性，传代后产生耐药的概率较阿米卡星或磷霉素单药更低，与氨曲南具有协同杀菌作用，未观察到拮抗作用。另一项研究发现阿米卡星磷霉素联合剂对PA的MIC值低于阿米卡星和磷霉素单药MIC值的一半[25]。Sime等[26]发现阿米卡星和磷霉素单药刺激对肺泡上皮细胞衬液中耐阿米卡星和耐磷霉素PA临床分离株无杀菌作用，均可快速产生耐药性，两药联用，对PA具有快速杀菌作用，并有效抑制PA耐药株的生长。Gómez-Garcés等[27]发现磷霉素联合阿米卡星对12%的CRPA临床分离株具有协同杀菌作用。综上所述，阿米卡星联合磷霉素对部分PA、CRPA、耐磷霉素和耐阿米卡星PA具有协同杀菌作用，抑制耐药株生长，未见拮抗作用。
6.3.2妥布霉素联合磷霉素 已开发磷霉素/妥布霉素吸入剂(fosfomycin/tobramycin for inhalation,FTI)用于治疗CF。Díez-Aguilar等[28]发现妥布霉素联合磷霉素对mexZ阻遏基因突变株(妥布霉素的MIC值为4 mg/L)具有协同杀菌作用，对携带有氨基糖苷核苷转移酶(aminoglycoside nucle- otidyltransferase，ANT)的高水平妥布霉素耐药PA，未发现两药具有协同作用，联合用药可防止有氧或厌氧环境中耐药突变株的出现。Walsh等[19]发现妥布霉素联合磷霉素对磷霉素敏感株的杀菌能力增强，协同作用或叠加作用见于60%的菌株；对磷霉素耐药株的杀菌能力无明显改善，不能抑制磷霉素耐药株的产生。磷霉素能协同增强妥布霉素对黏蛋白内PA的杀菌活性，降低PA发生突变产生耐药性的频率，磷霉素以剂量依赖性的方式促进妥布霉素进入PA，从而抑制蛋白质的合成，最终起到杀菌作用。磷霉素还可增强妥布霉素在缺氧条件下的抗菌活性，促使硝酸还原酶基因表达下调，导致硝酸盐利用减少是缺氧条件下FTI抗PA活性增强的机制。此外，联合用药还可协同抑制PA生物膜的形成。
6.3.3环丙沙星联合磷霉素 Walsh等[19]发现环丙沙星联合磷霉素对61%的磷霉素耐药株具有协同或叠加作用，对多数磷霉素敏感株未见协同或叠加作用，不能抑制磷霉素耐药株的产生。Gómez-Garcés等[27]发现环丙沙星联合磷霉素对40%的CRPA具有协同杀菌作用，未发现拮抗作用。
6.4其他 近年来还发现了耐头孢他啶/阿维巴坦的PA株，阿维巴坦能灭活不同类型的AmpC酶，blaPDC调控元件和青霉素结合蛋白的差异不是主要的耐药机制，推测主要的耐药机制是膜通透性障碍和药物外排机制，联合磷霉素可作用于细胞壁合成途径，从而提高头孢他啶/阿维巴坦的杀菌活性。Samonis等[18]发现替加环素联合磷霉素对13.3%的PA株具有协同杀菌作用，未观察到拮抗作用。
7.1阿米卡星联合磷霉素吸入治疗VAP 已进行了随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增Ⅰ期临床试验，评估AFIS治疗呼吸机相关性气管支气管炎(ventilator-associated tracheal bronchitis，VAT)或VAP的有效性和安全性。吸入300/120 mg阿米卡星/磷霉素联合剂后，气道吸出物中可获得较高的阿米卡星和磷霉素浓度，药物在气道的清除迅速，血浆浓度低于治疗浓度，未发现对呼吸频率、气道峰压或氧合的不良影响。已进行随机、双盲、安慰剂、对照、平行组Ⅱ期临床研究，评估AFIS治疗革兰阴性菌感染VAP的有效性和安全性。共143例患者随机入组，分别给予300/120 mg阿米卡星/磷霉素联合剂(n=71)或安慰剂(n=72)吸入，2次/d，共10 d。2组基线临床肺感染评分(clinical pulmonary infection score，CPIS)无明显差异，临床治愈率、病死率、无需使用呼吸机的天数无明显差别，AFIS组气道分泌物培养阳性率明显低于安慰剂组[29]。提示AFIS治疗VAP不能改善临床预后，但能降低气道内细菌负荷。
7.2多利培南联合磷霉素治疗耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌肺炎 Apisarnthanarak等[30]以大剂量多利培南(1 g，静脉滴注4 h，每8 h 1次)联合磷霉素(2 g，静脉滴注，每8 h 1次)治疗8例CRPA感染HAP，其中4例为VAP，治愈率为75%，微生物学清除率为87%，全因病死率为25%，联合用药未出现明显的不良反应。继之，又对比了大剂量多利培南联合磷霉素与多黏菌素联合磷霉素静点治疗49例CRPA/HAP的疗效，其中VAP 29例。多利培南组和多黏菌素组的临床治愈率分别为60%和58%，微生物学清除率分别为72%和75%，全因病死率分别为40%和42%，联合治疗无明显不良反应[31]。
7.3妥布霉素联合磷霉素治疗CF PA慢性感染是CF患者发病和死亡的主要原因。Trapnell等[32]评价了磷霉素/妥布霉素吸入剂，2次/d，共28 d治疗成人CF/PA 慢性感染的安全性和有效性。这是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究。119例患者分为FTI 或安慰剂组。FTI可改善一秒率，明显降低痰液中PA密度，改善呼吸困难、喘鸣等呼吸系统症状，各组间实验室数据无显著差异。
7.4多黏菌素或替加环素联合磷霉素治疗重症感染 Pontikis等[33]在11个重症监护病房进行了多中心、观察性、前瞻性病例序列研究，评估多黏菌素或替加环素联合磷霉素治疗XDR/PDR磷霉素敏感菌株感染的有效性和安全性，主要包括菌血症和VAP，其中17例PA感染，磷霉素剂量24 g/d，静脉滴注，疗程14 d。治疗第14天，54.2%的患者临床有效，治疗失败、不能确定预后和超级感染分别见于33.3%、6.3%和6.3%的病例，第28天的全因病死率为37.5%，细菌清除率为56.3%，3例患者发生了磷霉素耐药，主要的不良反应为低钾血症。
目前，AMR已成为全球威胁，MDR/XDR/PDR PA的治疗选择非常有限。近年来，发现磷霉素单药治疗PA疗效不佳，易于产生耐药性，联合其他药物治疗PA，尤其是MDR/XDR/PDR PA的一些体内外研究证据，为PA的治疗提供了新的依据，但上述研究证据较为有限，需要进一步的基础和临床研究证实。
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[中图分类号]R453.2
[文献标志码]A
[文章编号]1007-3205(2018)09-1112-05
[收稿日期]2017-12-11；
[修回日期]2018-03-05
[基金项目]河北省科技计划项目(16277716D)
[作者简介]王颖(1976-)，女，河北保定人，河北省保定市第一中心医院副主任药师，理学学士，从事临床药学研究。
*通讯作者。E-mail:1469713257@qq.com
(本文编辑：刘斯静)