Table 1 Comparison of AHI and SpO 2 before and after treatment
· 论 著 ·
卢 旭 1 ，余蕾蕾 2 ，陈光辉 1
(1.中国人民解放军总医院心内科，北京 100011；2.中国人民解放军海军总医院耳鼻喉科，北京 100048)
[ 摘要 ] 目的 观察应用双水平正压通气对难治性高血压合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者血压的影响。 方法 选取难治性高血压合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者114例，试验前测定卧位血浆肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮水平、24 h动态血压、多导睡眠监测、呼吸暂停低通气指数、最低血氧饱和度，给予每晚不少于6 h的双水平正压通气治疗，随访6个月复测上述指标与试验前进行比较。 结果 治疗后6个月呼吸暂停低通气指数、血氧饱和度<90%百分比均低于治疗前，最低血氧饱和度、平均血氧饱和度高于治疗前( P <0.05)；治疗后24 h收缩压及24 h舒张压、日间收缩压、日间舒张压、夜间收缩压和夜间舒张压较治疗前降低(( P <0.05)；治疗后24 h收缩压变异性、24 h舒张压变异性、日间收缩压变异性、日间舒张压变异性、夜间收缩压变异性和夜间舒张压变异性较治疗前降低( P <0.05)；治疗后肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮水平较治疗前降低( P <0.05)。 结论 对难治性高血压合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者，在药物治疗的基础上进行6个月双水平正压通气能有效降低24 h、白昼、夜间收缩压及舒张压水平，并可降低血压变异性，为治疗难治性高血压合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者血压控制的有效措施。
[ 关键词 ] 高血压；睡眠呼吸暂停，阻塞性；多导睡眠描记术
难治性高血压(resistant hypertension，RH)是指在改善生活方式的基础上，应用合理联合最佳及可耐受剂量的3种或3种以上药物(包括利尿剂)后，在一定时间内(至少>1个月)药物调整的基础上血压仍在目标水平之上 [1] 。RH治疗较为棘手。RH中约80%的患者为阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)引起 [2] 。对于此种类型的RH，药物治疗效果较差。中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸障碍学组建议持续性正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)或双水平正压通气(bi-level positive airway pressure，BiPAP)用于OSAHS患者的治疗 [3] 。有研究资料显示，CPAP或BiPAP对RH合并OSAHS患者的血压控制具有一定的效果 [4] 。2014年美国高血压学会和国际高血压学会(American Society of Hypertension/International Society of Hypertension，ASH/ISH)推荐在此类患者中使用 [5] 。查阅国内外文献，BiPAP控制RH合并OSAHS患者血压的研究较少。本研究旨在观察BiPAP在RH合并OSAHS患者血压控制中的疗效，报告如下。
1 . 1 一般资料 选取2015年12月—2016年3月就诊于中国人民解放总医院心内科的RH合并OSAHS患者114例，男性90例，女性24例，年龄 36～68岁，平均(50.57±10.61)岁。纳入标准：①参照《难治性高血压诊断治疗中国专家共识》 [1] 明确诊断为RH；②参照《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(2011年修订版)》 [3] 明确诊断为OSAHS；③患者拒绝行手术治疗或不能耐受手术。排除标准：①意识障碍、痴呆、昏迷及不能配合BiPAP呼吸机的患者； ②合并有慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎、哮喘急性发作、活动性肺结核的患者； ③患者有或疑有气胸或纵隔气胸及肺大疱； ④对鼻面罩材料有过敏史的患者；⑤痰量较多、咳嗽无力的患者；⑥鼻出血；⑦鼻窦炎及中耳炎。
本研究经医院伦理委员会批准；所有研究对象均签署知情同意书。
1 . 2 研究方法 所有入选患者在治疗前均给予规范药物降压治疗 [6] 且已达足够疗程(>3个月)后血压仍>140/90 mmHg。进行试验前对入组患者行卧位血浆肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮水平、24 h动态血压(24 hours ambulatory blood pressure monitoring,24 hABPM)、多导睡眠监测(polysomnography，PSG)、呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index，AHI)、最低血氧饱和度(oxygen saturation，SpO 2 )检查。对患者进行6个月的随访，随访内容为卧位血浆肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮水平、24 h ABPM、PSG、AHI、最低SpO 2 ，治疗期间不建议调整降压药物。
1 . 3 监测项目
1 . 3 . 1 肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮水平 入选患者未服用影响肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮水平的药物(除外肾素血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体Ⅱ阻滞剂)，每月测定晨起清醒卧位时肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮浓度。
1 . 3 . 2 24 hABPM测定 所有患者均应用德国IEM公司生产Mobil-O-Graph型无创性便携式动态血压检测仪，检测当日嘱患者避免剧烈运动；袖带于左上臂，6:00～22:00每30 min测量1次，22:00～6:00每60 min测量1次，有效测量值>85%为有效。记录24 h动态血压仪测定的24 h平均收缩压(( systolic blood pressure，SBP))/舒张压(diastolic blood pressure，DBP)、日间平均SBP/DBP、夜间平均SBP/DBP、血压变异性。
1 . 3 . 3 PSG 所有患者均使用飞利浦alice5多导睡眠检测仪行夜间7 min PSG，检查前3 d禁止服用咖啡因、镇静剂、催眠药、饮酒。同步监测脑电图、眼动图、口鼻气流、鼾声、胸腹式呼吸、体位、SpO 2 、心电图、脉搏等。监测数据经电脑分析后人工判定。同时记录AHI，分度标准 [3] ：轻度5次/h≤AHI<15次/h，中度15次/h≤AHI<30次/h，重度AHI≥30次/h。
1 . 3 . 4 BiPAP通气治疗 BiPAP呼吸机工作模式S/T，吸气压力为10～15 cmH 2 O，呼气压力为3～6 cmH 2 O，呼吸频率为8～16次/min。每晚治疗不少于6 h。
1 . 4 统计学方法 应用SPSS 18.0统计软件处理数据，计量资料治疗前后比较采用配对 t 检验。 P <0.05为差异有统计学意义。
2 . 1 治疗前后AHI、最低SpO 2 比较 治疗后6个月AHI、SpO 2 <90%百分比低于治疗前，治疗后最低SpO 2 、平均SpO 2 高于治疗前，差异均有统计学意义( P <0.05)，见表1。
表1 治疗前后AHI和SpO 2 比较
Table 1 Comparison of AHI and SpO 2 before and after treatment
2 . 2 治疗前后动态血压比较 治疗后24 hSBP、24 hDBP、日间SBP、日间DBP、夜间SBP和夜间DBP较治疗前降低， 差异均有统计学意义( P <0.05)，见表2。
表2 治疗前后动态血压比较
Table 2 Comparison of ambulatory blood pressure before and after treatment
2 . 3 治疗前后血压变异性比较 治疗后24 hSBP变异性、24 hDBP变异性、日间SBP变异性、日间DBP变异性、夜间SBP变异性和夜间DBP变异性较治疗前降低，差异均有统计学意义( P <0.05)，见表3。
表3 治疗前后血压变异性比较
Table 3 Comparison of blood pressure variability before and after treatment
2 . 4 治疗前后血浆肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮水平比较 治疗后肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮较治疗前降低，差异均有统计学意义( P <0.05)，见表4。
表4 治疗前后血浆肾素 、 血管紧张素 Ⅱ、 醛固酮水平比较
Table 4 Comparison of plasma renin , angiotensin Ⅱ, aldosterone levels before and after treatment
高血压是心血管疾病的高危因素 [7-8] 。而RH更是治疗高血压中比较常见的问题，有文献报道在高血压患者中4%～19%为RH [9-10] 。导致血压难以控制的因素主要包括不良的生活方式、患者依从性较差、存在继发性高血压的疾病因素、药物使用不当等 [1] 。其中继发性高血压为RH的主要因素，而OSAHS则被认为是导致继发性高血压的主要因素 [11] 。
目前对OSAHS引起RH的机制主要有：①间断低氧引起交感神经活性增强，使外周血管阻力增加，进而使血压增高 [12] ；②反复低氧血症可使体内的肾素-血管紧张素Ⅱ-醛固酮系统激活，导致血压增高 [13] ；③OSAHS患者AHI升高、SpO 2 降低促进血管内皮细胞凋亡，进而使血管内皮依赖性舒血管物质功能受损，使舒血管物质及缩血管物质之间的平衡失调，血压增高 [14] ；④反复缺氧-恢复氧，激发了炎症物质的释放以及氧化应激的增强，使血管内皮破坏增加 [15] ；⑤慢性间歇性低氧可使交感神经兴奋，进而刺激多种激素分泌，引起血糖增高继而引起胰岛素抵抗，使胰岛素调节血管内皮的舒张功能减弱 [16] 。综合以上机制可看出OSAHS患者夜间反复低氧为引起高血压的主要因素。本研究结果显示，RH合并OSAHS患者，治疗后夜间低氧状态较治疗前明显改善，同时SBP及DBP较治疗前的明显降低，且治疗后的肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮水平较治疗前降低。说明BiPAP呼吸机纠正夜间低氧可以在药物治疗的基础上进一步降低患者血压以及降低肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮的分泌。该结论与上述机制相符合。
OSAHS不仅影响正常血压的水平，而且能够改变血压的昼夜节律。正常夜间血压下降率为10%～20%，而RH合并OSAHS的夜间血压变异率<10% [17] 。血压变异性既受到内源性机制的调控，又受到机体外部多种因素的影响 [18-19] ，为靶器官损害的独立危险因素。OSAHS增加了血压变异性，尤其对夜间的血压变异性影响更大 [20] ，其主要通过对自主神经活动及内皮功能的紊乱而影响血压变异性。本研究结果显示，治疗后夜间血压下降日间血压下降较明显，故血压节律有所改善；且经治疗后血压变异性较治疗前均出现明显改善，提示经BiPAP治疗可明显改善其血压变异性，进而减少靶器官的损害。
目前对RH合并OSAHS患者的治疗主要有：①药物治疗，其中血管紧张素转化酶抑制剂类药物可明显改善患者血压，可降低AHI [21] ；②无创通气治疗，无创通气主要通过改善患者夜间觉醒、睡眠过程中反复低氧等进而降低患者血压 [22] ；③外科手术治疗 [23] ，主要通过外科手术解除患者上气道的阻塞。无创通气治疗OSAHS主要有CPAP及BiPAP。本研究结果显示，使用BiPAP呼吸机治疗后，患者血压值较治疗前明显减低。说明BiPAP在RH合并OSAHS的患者中能有效降低血压。
综上所述，对于RH合并OSAHS患者，在药物治疗的基础上实施6个月BiPAP能有效降低24 h、白昼、夜间SBP及DBP水平，并可降低血压变异性，为治疗RH合并OSAHS的有效措施。本研究存在不足：①本研究病例数较少，且为自身对照，具有一定的局限性；②本研究随访时间较短，对长期治疗效果未知；③尚需要大样本、多中心、随机对照试验进一步探讨，并对RH合并OSAHS患者的发病机制进行阐述，以便更好地减低靶器官的损害。
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LU Xu 1 , YU Lei-lei 2 , CHEN Guang-hui 1
(1. Department of Cardiology , General Hospital of Chinese People ′ s Liberation Army , Beijing 100011, China ; 2. Department of Otorhinolaryngology , Navy General Hospital of Chinese People ′ s Liberation Army , Beijing 100048, China )
[ Abstract ] Objective To study the effect of bi-level positive pressure ventilation on blood pressure in patients with refractory hypertension complicated with obstructive sleep apnea syndrome. Methods A total of 114 patients with resistant hypertension combined with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome were selected. The levels of renin, angiotensin Ⅱ, aldosterone, 24-hour ambulatory blood pressure, multiple sleep monitoring, apnea hypopnea index, and minimum oxygen saturation were measured before the trial. Then each subject was given a bi-level positive pressure ventilation treatment for at least 6 hours every evening. Patients were followed up for 6 months. After the trial the levels of renin, angiotensin Ⅱ, aldosterone, 24 hour ambulatory blood pressure, multiple sleep monitoring, apnea hypopnea index, and minimum oxygen saturation were measured in the patients again . After follow-up for 6 months, the above indicators were compared with those before the trial. Results After 6 months bi-level positive pressure ventilation the apnea hypopnea index and oxygen saturation<90% were lower than before, and minimum oxygen saturation and mean oxygen saturation were uppered. The difference was statistically significant( P <0.05). Systolic blood pressure and diastolic blood pressure in 24 h, systolic blood pressure and diastolic blood pressure in daytime, systolic blood pressure and diastolic blood pressure at night were compared with those before treatment, all were lowered, and the difference was statistically significant( P <0.05). The blood pressure variability was reduced after the treatment, compared to that before the trial, the difference was statistically significant( P <0.05). The levels of renin, angiotensin Ⅱ, aldosterone were also decreased compared with those before treatment. And the difference was statistically significant( P <0.05). Conclusion In patients with resistant hypertension combined with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, a bi-level positive pressure ventilation treatment based on drug therapy for 6 months can effectively control the patients' blood pressure.
[ Key words ] hypertension; sleep apnea, obstructive; polysomnography
[作者简介] 卢旭(1984-)，男，吉林长春人，中国人民解放军总医院主治医师，医学硕士，从事心血管内科疾病诊治研究。
[修回日期] 2017-07-11
[收稿日期] 2017-06-26；
[文章编号] 1007-3205(2018)10-1127-05
[文献标志码] A
[ 中图分类号 ] R544.1
doi: 10.3969/j.issn.1007-3205.2018.10.003
(本文编辑：许卓文)