表1 2组PCI前后炎症因子水平变化比较
Table 1 Comparison of the levels and changes of inflammatory factors before and after PCI 
· 论 著 ·
贾慧宇，程光慧
(河北北方学院附属第二医院检验科，河北 宣化 075100)
[ 摘要 ] 目的 探讨负荷量加高维持量阿托伐他汀对急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)行经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)患者炎症因子及血管内皮功能的影响。 方法 选取行PCI的ACS患者150例，随机分为观察组和对照组各75例。2组均进行冠状动脉造影及PCI，并口服常规治疗ACS药物。对照组每晚睡前口服阿托伐他汀20 mg/次。观察组于PCI术前每晚睡前口服阿托伐他汀80 mg/次，术后减至40 mg/次每晚睡前口服，4周后改为20 mg/次每晚睡前口服。2组于4周后进行对比评价，并维持服药最少2年以上。2组于PCI术前、术后1 d、术后4周测定超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosing factor alpha，TNF-α)、白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)、白细胞介素18(interleukin-18，IL-18)、一氧化氮(nitric oxide，NO)、内皮素1(endothelin-1，ET-1)、血管性假血友病因子(von Willebrand factor，vWF)、血小板表面活性标志蛋白P选择素(P-Selectin/CD62p)、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体复合物(GPⅡb/Ⅲa)。 结果 2组hs-CRP、TNF-α、IL-6和IL-18均先升高后降低的趋势，但观察组在术后4周下降幅度更大，2组组间、时点间、组间·时点间交互作用差异均有统计学意义( P <0.05)；2组NO均为先降低后升高，但观察组升高幅度更大，2组ET-1和v WF均先升高后降低，但观察组降低幅度更大，2组组间、时点间、组间·时点间交互作用差异均有统计学意义( P <0.05)；2组CD62p、GPⅡb/Ⅲa均呈先升高后降低的趋势，但观察组在术后4周下降幅度更大，2组组间、时点间、组间·时点间交互作用差异均有统计学意义( P <0.05) 。 结论 负荷量加高维持量阿托伐他汀可有效抑制ACS行PCI患者炎症反应及血小板活化，有效改善血管内皮功能和心功能，具有较高的应用价值，值得临床推广。
[ 关键词 ] 冠心病；阿托伐他汀；炎症因子
经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)是急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)有效的治疗方法，可快速有效地开通梗死相关动脉，使心肌供血迅速得到恢复，从而减少急性冠状动脉不良事件的发生 [1] 。动脉粥样硬化的形成是复杂的病理生理过程，其中炎症反应及血管内皮功能异常存在于动脉粥样硬化的发生发展中，而PCI本身也会引起炎症反应及血管内皮损伤 [2] 。他汀类药物具有降脂、抗炎、改善血管内皮功能、降低血小板黏附、稳定动脉粥样斑块、抑制血栓形成等功能 [3] 。本研究探讨负荷量加高维持量阿托伐他汀对ACS行PCI患者炎症因子及血管内皮功能的影响，报告如下。
1 . 1 一般资料 选取2015年5月—2017年4月在我院择期行PCI的ACS患者150例，随机分为观察组和对照组。观察组75例，男性45例，女性30例；年龄53～70岁，平均(64.3±4.7)岁；病程1～10年，平均(5.7±2.1)年；不稳定型心绞痛41例，急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)34例。对照组75例，男性43例，女性32例；年龄54～72岁，平均(65.1±5.9)岁；病程1～11年，平均(5.8±2.3)年；不稳定型心绞痛43例，AMI 32例。2组性别、年龄、原发病、病程差异均无统计学意义( P >0.05)，具有可比性。
1 . 2 入选标准和排除标准 入选标准：符合ACS诊断标准 [4] ，并经冠状动脉造影证实；符合PCI指征；术前2周内未用过他汀类药物；患者及家属知情并签署同意书。排除标准：肝肾功能不全、自身免疫性疾病、严重心功能不全、既往发生AMI、合并感染、恶性肿瘤等；对相关药物过敏及禁忌；资料不全病例。
1 . 3 方法 2组均进行冠状动脉造影及PCI，口服阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素、血管紧张素转换酶抑制剂、β-受体阻滞剂、硝酸酯类等常规治疗ACS药物。对照组每晚睡前口服阿托伐他汀(北京嘉林药业，国药准字H19990258)20 mg/次；观察组于PCI术前每晚睡前口服阿托伐他汀80 mg/次，术后减至40 mg/次每晚睡前口服，4周后改为20 mg/次每晚睡前口服。2组于4周后进行对比评价，并维持最少2年以上。
1 . 4 观察指标 2组于PCI术前、术后1 d、术后4周抽取晨起空腹外周静脉血。采用免疫比浊法测定血清超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)；采用酶联免疫吸附测定(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)法测定血清肿瘤坏死因子α(tumor necrosing factor alpha，TNF-α)、白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)、白细胞介素18(interleukin-18，IL-18)；采用放射免疫法测定血浆内皮素1(endothelin-1，ET-1)；采用硝酸还原酶法测定血浆一氧化氮(nitric oxide，NO)；采用ELISA双抗体夹心法测定血浆血管性假血友病因子(von Willebrand factor，vWF)；应用流式细胞仪检测血小板表面活性标志蛋白P选择素(P-Selectin/CD62p)、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体复合物(GPⅡb/Ⅲa)。
1 . 5 统计学方法 应用SPSS 19.0统计软件处理数据。计量资料比较分别采用 t 检验和重复测量的方差分析；计数资料比较采用χ 2 检验。 P <0.05为差异有统计学意义。
2 . 1 2组PCI前后炎症因子变化比较 2组hs-CRP、 TNF-α、IL-6和IL-18均呈先升高后降低的趋势，但观察组在术后4周下降幅度更大，2组组间、时点间、组间·时点间交互作用差异均有统计学意义( P <0.05),见表1。
表1 2组PCI前后炎症因子水平变化比较
Table 1 Comparison of the levels and changes of inflammatory factors before and after PCI
2 . 2 2组PCI前后血管内皮功能变化比较 2组NO均为先降低后升高，但观察组后升高幅度更大，2组ET-1和v WF均为先升高后降低，但观察组降低幅度更大，2组组间、时点间、组间·时点间交互作用差异均有统计学意义( P <0.05),见表2。
表2 PCI前后血管内皮功能水平变化比较
Table 2 Comparison of the levels and changes of vascular endothelial function before and after PCI
2 . 3 2组PCI前后血小板活化指标变化比较 2组CD62p、GPⅡb/Ⅲa均呈先升高后降低的趋势，但观察组在术后4周下降幅度更大，2组组间、时点间、组间·时点间交互作用差异均有统计学意义( P <0.05),见表3。
表3 2组PCI前后血小板活化指标变化比较
Table 3 Changes of the platelet activation indicators before and after PCI 
ACS是冠心病中最严重的类型，是临床常见致残率高、病死率高的心血管疾病，其发病机制为动脉粥样硬化斑块不稳定，发生斑块破裂及继发血栓形成，造成管腔完全或不完全闭塞，而炎症反应和血栓形成是ACS发生发展的重要病理过程，也是PCI后支架内血栓形成和再狭窄的重要原因 [5] 。PCI是ACS的有效治疗手段，但PCI过程中，球囊挤压、植入支架等因素均可对血管内膜造成损伤，炎症因子短时间内明显升高，进而引起心肌灌注不足，增加了心血管不良事件的发生 [6] 。阿托伐他汀具有降脂、抑制炎症反应、改善和修复血管内皮功能、稳定粥样硬化斑块、降低血小板黏附性、抑制血管平滑肌细胞增殖和移动、防止血栓形成等作用，可有效减少冠状动脉血管事件的发生 [7] 。
hs-CRP是评价炎症反应程度的常用指标，机体发生炎症反应后，hs-CRP会在短期内迅速升高，促进TNF-α等炎症因子产生，激活补体系统引起血管内皮损伤，导致凝血及血栓形成，引起心肌灌注不足。IL-6、IL-18在PCI后冠状动脉内皮损伤中可促进杀伤性T淋巴细胞聚集，导致泡沫细胞浸润，促进单核巨噬细胞释放，加剧内皮功能损伤 [8] 。研究认为，hs-CRP、TNF-α、IL-6等是ACS发病过程中具有代表意义的炎症因子，而hs-CRP在动脉粥样硬化斑块的起始、发展、破裂中起重要作用 [9] ，对评估ACS心肌损伤及预后具有重要价值。有学者报道，PCI前给予负荷量(80 mg)阿托伐他汀可有效改善ACS术后24 h hs-CRP、IL-6等炎症因子水平，抑制单核细胞中趋化因子的表达，改善血管内皮功能 [10] 。本研究结果显示，术后1 d 2组hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-18较术前升高，且观察组低于对照组( P <0.05)；术后4周2组hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-18均降低( P <0.05)，且观察组hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-18低于对照组( P <0.05)。提示PCI中球囊和支架可引起机体炎症反应，而负荷量加高维持量阿托伐他汀可降低PCI患者机体炎症因子水平。
NO、ET-1分别是血管内皮细胞合成的血管舒张因子和缩血管因子，在内皮功能受损时，NO降低，ET-1升高，二者比例失调将导致血管舒缩功能异常；vWF是反映内皮细胞损伤的敏感指标，与NO、ET-1共同对血栓形成、病情轻重及预后的判断有重要意义 [11] 。阿托伐他汀可抑制类异戊二烯类化合物的生成，调节内皮型NO合成酶生成，抑制NO灭活，改善血管内皮功能 [12] 。有学者对ACS行PCI患者，术前给予负荷量阿托伐他汀，术后1周NO上升水平和ET-1下降水平均大于常规剂量组，认为负荷量阿托伐他汀可显著降低机体炎症反应，改善血管内皮功能 [13] 。本研究结果显示，术后1 d观察组vWF较术前升高( P <0.05)，而对照组NO较术前降低，ET-1、vWF较术前升高( P <0.05)，且观察组NO高于对照组，ET-1、vWF低于对照组( P <0.05)；术后4周2组NO升高，ET-1、vWF降低( P <0.05)，且观察组NO高于对照组，ET-1、vWF低于对照组( P <0.05)。提示PCI中球囊和支架可引起机体炎症反应，引起血管内皮功能损伤，而负荷量加高维持量阿托伐他汀可抑制PCI患者机体炎症反应，有效改善血管内皮功能。
研究发现，炎症反应、血小板活化等在ACS的发生和发展中起重要作用，加上PCI本身对冠状动脉血管内皮的损伤，导致单核细胞及炎症趋化因子聚集，加剧血管痉挛缺血，促进并发症的发生 [9] 。CD62p存在于血管内皮细胞的血小板α颗粒膜和Weibe-1 Palade小体膜上，在血小板或内皮细胞受凝血酶、TNF-α、氧自由基等介导活化时，α颗粒膜和Weibe-1 Palade小体膜与胞膜迅速融合，导致CD62p在细胞表面迅速表达，介导活化内皮细胞、单核细胞、血小板与中性粒细胞等的相互作用 [14] 。GPⅡb/Ⅲa可抑制血小板聚集，通过抑制GPⅡb/Ⅲa与纤维蛋白原特异性结合，阻止各种因素诱导的血小板聚集，达到抗血小板作用 [15] 。循证医学证据表明，GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂在ACS和PCI抗栓中具有较高的疗效和安全性 [16] 。有学者认为，PCI前给予负荷量阿托伐他汀(80 mg)，术后给予高维持量(40 mg)可明显降低CD62p、GPⅡb/Ⅲa的表达，有效改善CAS患者心功能，认为CD62p、GPⅡb/Ⅲa受体复合物为血小板活化的特征性标志物，可反映血小板活化程度 [9，17] 。本研究结果显示，术后1 d 2组CD62p、GPⅡb/Ⅲa较术前升高( P <0.05)，且观察组低于对照组( P <0.05)；术后4周2组CD62p、GPⅡb/Ⅲa降低( P <0.05)，且观察组CD62p、GPⅡb/Ⅲa低于对照组( P <0.05)。提示PCI中球囊和支架可激活血小板及血管内炎症反应，损伤血管内皮功能，导致PCI后支架内血栓形成及再狭窄，而PCI前给予负荷量加高维持量阿托伐他汀，可显著降低CD62p、GPⅡb/Ⅲa的表达。
综上所述，负荷量和高维持量阿托伐他汀可有效抑制ACS行PCI患者炎症反应及血小板活化，有效改善血管内皮功能和心功能，具有较高的临床价值，值得临床推广。
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JIA Hui-yu, CHENG Guang-hui
( Department of Laboratory Medicine , the Second Affiliated Hospital of Hebei North University , Xuanhua 075100, China )
[ Abstract ] Objective To explore the effect of atorvastatin in a load capacity and high maintaining dose on the inflammatory cytokines and vascular endothelial function in acute coronary syndrome(ACS) patients underwent percutaneous coronary intervention(PCI). Methods One hundred and fifty patients with ACS who underwent PCI were randomly divided into observation group and control group with 75 cases each. Coronary angiography and PCI were performed in both groups, and conventional ACS drugs were given orally. The control group received oral atorvastatin 20 mg/time before going to bed every night. Observed group received oral atorvastatin 80 mg/time before bed every night before PCI, postoperatively reduced to 40 mg/time before going to bed every night, and changed to 20 mg every night before going to bed. Two groups of patients undergo comparative evaluation after 4 weeks, and maintain medication for a minimum of 2 years. High-sensitivity C-reactive protein(hs-CRP)， tumor necrosing factor alpha(TNF-α)， interleukin-6(IL-6)， interleukin-18(IL-18)， nitric oxide(NO)， endothelin-1(ET-1)， von Willebrand factor(vWF)， P-Selectin(CD62p)， GPⅡb/Ⅲa were measured before PCI, 1 day after surgery, and 4 weeks after operation in two groups of patients. Results The hs-CRP, TNF-α, IL-6 and IL-18 levels in both groups were increased first and then decreased, but those in the observation group were decreased more significantly at 4 weeks postoperatively. The two groups had inter-group and time points. There was a statistically significant difference in the interaction between the two groups( P <0.05). The NO in both groups were decreased first and then increased, but the increase was greater in the observation group. Both ET-1 and vWF were increased first and then decreased, but those in the observation group were decreased more significantly. There was a statistically significant difference in the interactions among groups, time points, and between groups( P <0.05). In both groups, CD62p and GPⅡb/Ⅲa were increased first and then decreased, but those in the observation group were decreased more significantly at 4 weeks postoperatively. The interactions among groups, time points, and between groups were similar between the two groups. The difference was statistically significant( P <0.05). Conclusion The loading and high maintenance atorvastatin can effectively inhibit the inflammatory response and platelet activation in patients with ACS and effectively improve the vascular endothelial function and cardiac function. It has high application value and is worthy of clinical promotion.
[ Key words ] coronary disease; atorvastatin; inflammatory factors
[作者简介] 贾慧宇(1982-)，女，河北宣化人，河北北方学院附属第二医院主管检验师，医学学士，从事临床检验学研究。
[基金项目] 张家口市市级科技计划项目(1621061D)
[修回日期] 2017-09-25
[收稿日期] 2017-08-30；
[文章编号] 1007-3205(2018)10-1131-05
[文献标志码] A
[ 中图分类号 ] R541.4
doi: 10.3969/j.issn.1007-3205.2018.10.004
(本文编辑：许卓文)