· 论 著 ·
张 军 1 ，赵 娴 2* ，曹献国 1 ，宋 哲 1 ，刘惠钦 1 ，李献军 1
(1.河北省石家庄市第一医院神经内科，河北 石家庄 050011；2.河北省石家庄市第一医院眼科，河北 石家庄 050011)
[ 摘要 ] 目的 探讨缺血性脑卒中患者颈动脉狭窄与脑微出血(cerebral microbleeds，CMBs)的关系。 方法 缺血性脑卒中患者268例根据血管狭窄程度分为4组：轻度组(血管狭窄程度0%～49%)96例，中度组(血管狭窄程度50%～69%)87例，重度组(血管狭窄程度70%～99%)53例，闭塞组(血管完全闭塞)32例。应用3.0 T Philips磁共振成像行磁敏感加权成像扫描的方法，检查6个月和12个月后各组新增CMBs。 结果 在皮层及皮层下区、基底节区，6个月和12个月时，均有随着颈动脉狭窄程度增加CMBs也逐渐增加的趋势，尤其是在12个月时皮层及皮层下区，组间总的差异有统计学意义( P <0.05)，但各组两两之间比较差异无统计学意义( P >0.05)。在6个月和12个月，各组所有部位新增加的CMBs有随着颈动脉狭窄程度增加而逐渐增加的趋势，但6个月时组间比较差异无统计学意义( P >0.05)，12个月时组间总的差异有统计学意义( P <0.05)，但各组两两之间比较差异无统计学意义( P >0.05)。 结论 缺血性脑卒中患者，有随着颈动脉狭窄程度增加CMBs逐渐增加的趋势，且随着时间延长，CMBs的发生概率增大。
[ 关键词 ] 卒中；脑微出血；颈动脉狭窄；磁共振成像
我国脑卒中发病率以每年8.7%的比率迅速增长,发病人群呈年轻化趋势 [1] 。缺血性脑卒中的发病率较高，约占脑卒中总数的60%～70%，是脑血管病患者的主要死因和致残的首要原因 [2] ，严重危及人类健康，特别是其出血性转化更增加了对患者生命的威胁。颈动脉狭窄是缺血性脑卒中最重要的病因和危险因素，它与脑梗死的发生、发展、复发及梗死部位密切相关，颈动脉的狭窄程度与进展性缺血性脑卒中的发生有密切关系 [3] 。目前研究表明，脑微出血(cerebral microbleeds,CMBs)是一种亚临床的终末期微小血管病变导致的含铁血黄素沉积，在脑出血患者中有较高的发生率,是脑出血的危险因素 [4] 。国内近年有少量关于CMBs与脑出血关系的研究，其表明CMBs与出血性卒中具有相关性 [5] 。本研究对缺血性脑卒中患者不同程度的颈动脉狭窄与CMBs形成的关系进行探讨，旨在明确其出血性转化的情况，以预防脑出血的发生。
1 . 1 一般资料 收集2012—2018年我院收治的缺血性脑卒中患者268例，应用Philips血管彩色超声仪，记录所有患者颈动脉狭窄程度，按北美症状性颈动脉内膜切除试验法 [6] 计算狭窄率，狭窄率(%)=(1-血管最狭窄处的直径/狭窄远端正常颈动脉直径)×100%。根据血管狭窄程度分为4组：轻度狭窄组(血管狭窄程度0%～49%)96例，男性54例，女性42例，年龄52～73岁，平均(61.5±9.2)岁；中度组(血管狭窄程度50%～69%)87例，男性46例，女性41例，年龄50～71岁，平均(60.2±9.8)岁；重度组(血管狭窄程度70%～99%)53例，男性31例，女性22例，年龄56～75岁，平均(64.7±8.1)岁；闭塞组(血管完全闭塞)32例，男性19例，女性13例，年龄59～75岁，平均(67.2±6.9)岁，各组性别差异无统计学意义( P >0.05)，重度组和闭塞组年龄较轻度组和重度组大，差异有统计学意义( P <0.05)。
1 . 2 入选标准和排除标准 入选标准：①年龄50～75岁；②临床确诊缺血性脑卒中患者(包括脑梗死及短暂性脑缺血发作)，脑梗死患者美国国立卫生研究院卒中量表评分≤3分;③无严重合并症(如心肝肾功能不全、恶性肿瘤等)；④血压控制在140/90 mmHg以下；⑤糖尿病患者糖化血红蛋白≤7.0%，血脂控制在正常范围。排除标准：①既往有颅内出血史或有出血倾向患者；②临床诊断为心源性脑栓塞的患者。
1 . 3 影像学检查 CMBs影像学诊断依据：含铁血黄素在SWI序列上表现为圆形或卵圆形、质地均一、边缘清楚、直径2～5 mm(最大不超过10 mm)的局灶性信号缺失区，且周围无水肿 [7] 。排除在苍白球区域两侧对称的代表着钙化的低信号影以及大脑各动脉的远端分支的流空影。应用3.0 T Philips磁共振成像行SWI扫描，计算同一患者颈动脉狭窄血管血流分布区内6个月和12个月新增CMBs。
1 . 4 统计学方法 应用SPSS 19.0统计软件处理数据，计数资料比较采用χ 2 检验。 P <0.05为差异有统计学意义。
2 . 1 各组新增CMBs分布 影像学发现：轻、中度组CMBs在基底节区、皮层及皮层下区均有分布，以基底节区多见；重度组CMBs分布于皮层及皮层下区、基底节区；闭塞组以皮层及皮层下区为主，偶可见基底节区。见图1，2。
2 . 2 各组不同部位新增CMBs比较 在皮层及皮层下区、基底节区，6个月和12个月时，均有随着颈动脉狭窄程度增加CMBs也逐渐增加的趋势，尤其是在12个月时皮层及皮层下区，组间总的差异有统计学意义( P <0.05)，但各组两两之间比较差异无统计学意义( P >0.05),见表1。
图1 皮层及皮层下区新增CMBs
Figure 1 New CMBs in cortical and sub - cortical areas
图 2 基底节区新增CMBs
Figure 2 New CMBs in basal ganglia region areas
表1 各组不同部位新增CMBs比较
Table 1 Comparison of new CMBs in different parts of each group (例数，%)
2 . 3 各组不同时间所有部位新增CMBs比较 在6个月和12个月，各组所有部位CMBs均有随着颈动脉狭窄程度增加CMBs也逐渐增加的趋势，但6个月时组间比较差异无统计学意义( P >0.05)，12个月时各组间总的差异有统计学意义( P <0.05)，但各组两两之间比较差异无统计学意义( P >0.05),见表2。
表2 各组不同时间所有部位新增CMBs比较
Table 2 Comparison of new CMBs in locations at different time (例数，%)
目前认为CMBs是脑内微小血管病变所致的、以微小出血为主要特点的一种脑实质亚临床损害 [8] ，可认为是脑出血的早期预警信号，CMBs是由长期慢性的过程造成的，而不是急性的出血，血液在一定程度上从血管壁漏出，与微血管周围含铁血黄素沉积相关 [9] 。影像学可见有含铁血黄色沉积，为红细胞裂解所致，由于病变小，一般是亚临床损害，但如果发生在特定的部位也可以有相应的临床症状和体征。缺血性脑卒中是一类以“三高”，即高发病率、高致残率、高病死率为特征的常见脑血管病 [10] 。目前认为，颈动脉狭窄是临床引发缺血性脑卒中的主要原因之一 [11] 。本研究旨在探讨缺血性脑卒中患者不同狭窄程度颈动脉与CMBs的关系，研究不同程度颈动脉狭窄所致CMBs变化的意义。
本研究影像学检查发现颈动脉中度以下狭窄时供血未受明显影响，基底节区CMBs出现较多，由于狭窄程度较轻，能有效满足同侧颈动脉供血区血供，总体出现CMBs较少，分布情况符合已有分布规律(研究发现，CMBs主要分布在基底节区等脑深部组织，皮层及皮层下区分布其次，少见于幕下的组织分布) [12] 。颈动脉重度狭窄时CMBs分布于皮层及皮层下区和基底节区，完全闭塞时则以皮层及皮层下区为主，偶可见基底节区。考虑颈动脉重度狭窄或闭塞时，影像学CMBs的分布可能与Willis环开放情况有关。颈动脉狭窄程度大于70%或闭塞情况下，Willis环开放概率增大(大部分为前交通动脉开放，少部分后交通动脉开放)，早期开放的Willis环可减少基底节区CMBs的形成，而Willis环远端或末端供血区，由于缺血性损害，导致CMBs多出现于皮层及皮层下区，另有少部分颈动脉重度狭窄或闭塞患者Willis环未开放，而存在软脑膜侧支吻合血管及其他颅内外动脉分支的吻合，故偶有CMBs出现于基底节区。
6个月时，患者颈动脉轻、中度狭窄的情况下，狭窄侧动脉供血区CMBs数目增加不明显，随颈动脉狭窄程度增加，新增CMBs数目增多，颈动脉闭塞时，CMBs数目明显增多。研究证实CMBs的形成与动脉血管壁的内皮细胞破坏、肌细胞严重衰竭引起的脑血流量下降、内皮功能激活能力受损有关 [13] 。缺血性脑卒中患者6个月内，轻、中度颈动脉狭窄，未明显影响微小动脉血流，血管内皮细胞未受明显破坏，故CMBs数目增加不多；而重度狭窄或闭塞明显影响微小动脉血供，导致内皮细胞受损严重，血脑屏障通透性增加，CMBs新增数目随之增多。12个月时，颈动脉轻、中度狭窄的情况下，狭窄侧动脉供血区与6个月时相比略有变化，CMBs数目变化不明显；而重度狭窄及闭塞组CMBs数目增加较多。本研究中年龄较大的患者集中在重度组和闭塞组，说明年龄越大，血管脆性越高，狭窄侧血管由于持续慢性缺血过程，导致狭窄侧微小血管血流动力学改变，出现一过性缺血、缺氧，使原有广泛微小血管病变的管壁受到再次损伤，影响紧密连接蛋白的正常表达，血管壁通透性增加，红细胞漏出增多，导致CMBs数目增加。曾有报道在颈动脉狭窄程度超过70%的情况下，颅内的Willis环开放的概率增加，是最主要的侧支循环 [14] 。侧支循环根据代偿层次可分为三级：一级侧支循环指脑底的Willis环，是最快速和最主要的侧支循环代偿途径(前交通动脉、后交通动脉，其中前交通动脉开放为主要部分)；二级侧支是颈内外动脉的侧支代偿，二级侧支循环在缺血后需要一定的时间进行代偿；三级是软脑膜侧支吻合血管的代偿。已有研究显示，建立并促进良好的脑侧支循环可提高急性血管再通治疗获益率，降低出血转化风险 [15] 。在重度颈动脉狭窄或闭塞疾病中，Willis环对于改善颅内相应区域缺血缺氧状态、降低缺血性脑卒中发病风险发挥重要作用 [16] 。本研究中由于颈动脉重度狭窄或闭塞，虽然Willis环开放能改善部分血供，但不足以代偿严重狭窄血管导致的持续慢性损伤，故导致该供血区微小动脉血管内皮结构及功能改变，血脑屏障受损，CMBs数目增加较多。
综上所述，缺血性脑卒中患者随颈动脉狭窄程度增加，新增CMBs数目有随之增加趋势，且随时间延长而增多，若进一步延长研究观察时间及增加观察例数，各组间差异可能是会更加明显。在临床工作中，一旦发现患者血管狭窄程度超过70%，尽可能早期最大程度解除患者血管狭窄，可有效避免缺血性脑卒中发作，减缓CMBs的发生发展，从而达到避免出血性转化的目的。
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ZHANG Jun 1 , ZHAO Xian 2* , CAO Xian-guo 1 , SONG Zhe 1 , LIU Hui-qin 1 , LI Xian-jun 1
(1. Department of Neurology , the First Hospital of Shijiazhuang , Hebei Province , Shijiazhuang 050011, China ； 2. Department of Ophtholmology , the First Hospital of Shijiazhuang , Hebei Province , Shijiazhuang 050011, China )
[ Abstract ] Objective To discuss the correlation between carotid artery stenosis(CAS)and cerebral microbleeds(CMBs) in patients with ischemic stroke. Methods Two hundred and sixty-eight patients with ischemic stroke were divided into four groups according to the degree of CAS: the slight stenosis group(ninety-six cases, the degree of CAS was zero to fourty-nine percent), moderate stenosis group(eighty-seven cases, the degree of CAS was fifth to sixty-nine percent), severe stenosis group (fifty-three cases,the degree of CAS was seventy to ninety-nine percent) and total occlusion group (thirty-two cases, carotid artery was completely blocked). All patients were examined with susceptibility weighted imaging by 3.0T magnetic resonance imaging. New CMBs were counted after six months and twelve months. Results In the cortex, subcortical area and basal ganglia, new CMBs were increased gradually with the increasing degree of CAS at the sixth month and the twelfth month. Especially in the cortex and the subcortical area at the twelfth month, the difference of total comparison was significantly statistical between the groups( P <0.05), but there were no statistical differences between every two groups( P >0.05). At the sixth month and the twelfth month，the new CMBs in all parts of each group showed a trend of gradual increasewith the increasing degree of CAS. At the sixth month, there were no significantdifferences between the groups( P >0.05). At the twelfth month, there was statistical difference of total comparison between the groups( P <0.05), but the differences were no statistical between every two groups( P >0.05). Conclusion The CMBs tends to increase gradually with the increasing degree of CAS in ischemic stroke and the probability of occurrence of CMBs is increased with the extension of time.
[ Key words ] stroke； cerebral microbleeds; carotid artery stenosis; magnetic resonance imaging
*通讯作者 。E-mail:zhangjundr@126.com
[作者简介] 张军(1977-)，男，河北衡水人，河北省石家庄市第一医院主治医师，医学硕士，从事神经内科疾病诊治研究。
[基金项目] 石家庄市科学技术研究与发展指导计划(141462463)
[修回日期] 2018-08-24
[收稿日期] 2018-08-06；
[文章编号] 1007-3205(2018)10-1135-04
[文献标志码] A
[ 中图分类号 ] R743
doi: 10.3969/j.issn.1007-3205.2018.10.005
(本文编辑：许卓文)