· 综 述 ·
赵 爽 1 (综述)，鲍晓雪 2* (审校)
(1.吉林油田总医院内镜科，吉林 松原 138000；2.河北医科大学第三医院内分泌二科，河北 石家庄 050051)
[ 关键词 ] 糖尿病，2型；药用制剂;骨代谢
2型糖尿病患者血糖控制不佳会增加视网膜病变、肾病、神经病变、大血管病变等糖尿病并发症的发生风险。糖尿病的另一重要并发症是增加脆性骨折的风险 [1] 。2型糖尿病患者髋部骨折风险明显增加，其相对风险是非糖尿病患者的1.34倍,1型糖尿病的相对风险更高 [2-3] 。研究证实，2型糖尿病对骨强度和骨折风险会产生不利影响，这种不利影响与骨密度无关 [4-5] 。引起骨脆性增加、骨折风险增加的综合原因包括疾病持续进展、血糖控制不理想、低血糖相关跌倒风险增加、骨量减少、骨质量受损、药物副作用等 [5] 。骨重建包括骨吸收和骨形成，该过程通过新旧组织的更替维持骨质量的平衡。骨吸收依赖破骨细胞，骨形成依赖成骨细胞，二者之间的平衡是维持骨量的关键 [6] 。糖尿病患者骨重塑减弱，骨形成和骨吸收生化标志物的血浆水平均减低 [7] 。与绝经后及老年骨质疏松症相反，糖尿病患者骨强度的减低并不伴随骨小梁的丢失，而与骨皮质间隙增加有关 [8] 。因此，糖尿病这种特殊的骨骼特征构成了一种新类型的综合征，即糖尿病相关骨病。2型糖尿病以糖耐量减低和胰岛素抵抗为主，进而导致高血糖和高胰岛素血症。抗高血糖药物包括双胍类、胰岛素增敏剂、胰岛素促泌剂、胰升糖素样多肽1(glucagon-like peptides 1，GLP-1)受体激动剂和胰岛素等。每一类抗糖尿病药物通过作用不同的生物学通路而发挥作用，故各有其特定的潜在益处和风险。不同类型抗糖尿病药物对骨密度、骨折发生率和骨重塑标志物的影响是不同的，但目前并无系统科学地总结大多数降糖药物对骨质量和骨折风险的影响。现就当前几种常用降糖药物对人体骨密度和骨折风险的影响综述如下。
二甲双胍是双胍类中最受关注的药物，主要作用机制是减少肝脏葡萄糖的输出，增加肌肉中葡萄糖的摄取，并增加糖尿病患者胰岛素敏感性。目前，双胍类降糖药物在骨组织中的作用得到越来越多的关注 [9] 。
二甲双胍可通过激活一磷酸腺苷活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK)来改善葡萄糖代谢，进而抑制脂肪酸合成，促进肝脏脂肪酸氧化，增加肌肉对葡萄糖的摄取 [10] 。AMPK对骨代谢的确切影响尚不清楚。研究表明AMPK能调节骨细胞的功能并影响其分化 [11] 。二甲双胍通过AMPK/USF-1/SHP级联通路激活成骨细胞特异性转录因子进而促进成骨细胞的分化，表明二甲双胍对成骨细胞有促进作用。二甲双胍通过降低前破骨细胞细胞核因子κB受体活化因子配体的水平增加骨保护素水平，进而对破骨细胞的分化产生不利影响。二甲双胍通过减少成骨细胞凋亡以及抑制破骨细胞的活性阻止去卵巢大鼠的骨丢失。
二甲双胍可使患者股骨颈和腰椎骨密度小幅度增加，表明二甲双胍可能直接抑制骨丢失。史德军等 [12] 研究发现，二甲双胍治疗3个月后，患者成骨细胞活性指标显著升高，而破骨细胞活性指标无明显变化，提示二甲双胍具有促进骨形成的作用。然而Jeyabalan等 [13] 的研究发现二甲双胍对骨量和骨折风险无影响。经过80周的治疗，罗格列酮联合二甲双胍可显著降低腰椎和髋部骨密度，而单用二甲双胍骨密度变化不明显。尚需要进一步的随机安慰剂对照研究评估二甲双胍对骨代谢的作用。
TZDs(罗格列酮和吡格列酮)主要通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor-gamma，PPARγ)增加胰岛素敏感性，在治疗2型糖尿病方面效果显著。研究表明，TZDs会导致骨质流失，增加骨折风险 [14] 。这可能与激活PPARγ机制有关，激活PPARγ可降低成骨细胞数量、增加脂肪细胞数量，增强破骨细胞活性，最终导致骨流失。TZDs可促进骨髓间充质干细胞分化为脂肪细胞，并抑制其向成骨细胞分化。Gilbert等 [14] 证明罗格列酮可激活骨组织中PPARγ2蛋白以抑制成骨细胞的特定基因表达。罗格列酮干预6～9月龄卵巢切除大鼠12周后，大鼠的破骨细胞数量增加27%，骨量减少31%，而成骨细胞数量无变化。
目前，大量临床证据也支持上述观点。一项225例绝经后妇女的随机对照试验研究发现，罗格列酮治疗52周可显著降低股骨颈和髋部骨密度，但是停药后骨量不再丢失 [15] 。另一项Meta分析显示，TZDs可显著减少腰椎、髋部和前臂骨密度，股骨颈骨密度虽有降低趋势但差异无统计学意义 [16] 。女性患者使用TZDs还会减低骨形成标志物水平，如骨特异性碱性磷酸酶和Ⅰ型前胶原氨基端前肽，显著增加骨吸收标志物Ⅰ型胶原C-末端肽水平。在男性患者中随着TZDs治疗时间的延长骨折风险进一步增加，与罗格列酮相比，吡格列酮与骨折的相关性更显著。使用TZDs治疗与延长治疗时间均会导致非椎体骨折的发生率显著增加，且这种相关性独立于性别和年龄。可见在使用TZDs的患者中增加骨折风险的危险因素包括女性、年龄增加、已存在疾病(包括糖尿病并发症、应用糖皮质激素、吸烟及既往骨折史)以及治疗持续时间。
但是，也有部分研究结果与上述结论相反。Beck等 [17] 研究表明，TZDs在体外不影响人类成骨细胞分化和骨矿化。Grey等 [18] 研究发现，吡格列酮并没有引起患者骨密度的改变。吡格列酮治疗24周未影响腰椎和髋部骨密度及骨代谢指标 [19] 。总之，目前大多数研究认为TZDs会对骨代谢产生不利影响，故TZDs在临床的应用仍需慎重，尤其是对老年女性2型糖尿病患者。
磺脲类作为胰岛素的促泌剂是应用最早的一类口服降糖药物，可通过阻断胰岛β细胞表面的钾离子通道，引起细胞膜去极化，钙离子内流增加，进而胰岛素释放增强 [20] 。动物实验证明磺脲类可通过激活PI3K/Akt/eNOS通路抑制成骨细胞凋亡 [21] 。格列美脲可在体外激活PI3K/Akt信号通路在高糖环境中诱导成骨细胞增生和分化。研究表明，磺脲类药物对绝经期妇女的骨折发生风险有明显改善作用 [22] 。一项双盲、多中心、Ⅲ期临床试验共纳入19～79岁2型糖尿病患者746例，应用利拉鲁肽或格列美脲52周或104周后患者的平均骨密度较基线水平差异无统计学意义 [23] 。总之，磺脲类对骨代谢无不利影响 [24-25] 。
磺脲类的代表药物格列本脲对骨代谢和骨折风险无影响。磺脲类的另一代表药物格列齐特缓释片对骨代谢标志物和骨密度亦无影响 [26] 。由于磺脲类药物常常会引起低血糖，故人们自然而然地会将跌倒、骨折与磺脲类药物联想到一起。但是到目前为止几乎没有试验能证明低血糖与骨折风险之间存在相关。而且磺脲类药物与跌倒相关骨折之间的量化关系研究也表明二者之间无明显相关性 [27] 。总之，磺脲类对骨密度的影响很小甚至没有影响，还需要更多的研究去探索磺脲类与骨代谢的确切关系。
GLP-1主要由肠道L细胞分泌，在肠道吸收营养物质后能迅速刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，抑制α细胞分泌胰高血糖素。GLP-1受体激动剂可通过Wnt/β信号通路抑制成熟骨细胞产生硬骨素，亦可通过激活甲状腺C细胞表面的GLP-1受体促进降钙素释放，进而间接抑制骨吸收 [28] 。总之，GLP-1可导致胞内钙含量增加、碱性磷酸酶活性增强、Ⅰ型胶原蛋白表达增强，最终改善骨质量。
天然的GLP-1能够促进成骨分化，抑制骨髓间充质细胞向脂肪细胞分化。以往研究表明，GLP-1激动剂可模仿天然GLP-1的上述生理作用，导致骨形成增加、骨吸收降低 [29] 。利拉鲁肽是一种已上市的GLP-1受体激动剂，能够改善骨小梁的数量、体积和厚度，缩小骨小梁之间的空隙，增加大鼠骨密度 [28] 。
36例2型糖尿病患者应用艾塞那肽44周后发现，骨密度无明显改变 [19] 。一项Meta分析得出结论，不同种类GLP-1受体激动剂的相关骨折风险不同，利拉鲁肽可降低骨折风险，其优势比为0.38，艾塞那肽则增加骨折风险，其优势比为2.09 [30] 。另一项Meta分析显示，目前GLP-1受体激动剂是否能改变患者的骨折风险证据仍不足 [14] 。队列研究和病例对照研究均显示，GLP-1受体激动剂组和空白对照组骨折发生率差异无统计学意义，故GLP-1受体激动剂并不能降低骨质疏松性骨折的风险 [31-32] 。当前的研究数据并不充分，难以评估GLP-1受体激动剂对骨密度和骨折风险的影响，尚需开展设计优良的前瞻性或随机对照研究以进一步证实。
胰岛素可通过与成骨细胞表面的胰岛素受体结合发挥成骨效应，该类效应主要是通过胰岛素受体底物(insulin receptor substrate，IRS)-1和IRS-2增加成骨细胞的增殖而实现的。胰岛素缺乏可导致骨基质成熟和转化障碍，骨基质分解增多，骨丢失增加 [33-34] ，包括降低青春期骨骼急剧增长的速度、减低成年后的骨密度、增加脆性骨折发生风险以及削弱骨再生。1型糖尿病患者骨量减少症和骨质疏松症的发生率较高支持上述观点。
众所周知成骨细胞及其细胞谱系的细胞表面表达的胰岛素受体与胰岛素具有较高的结合能力。动物模型研究显示，IRS-1基因敲除小鼠骨愈合受损，IRS-2基因敲除小鼠骨形成降低、骨吸收增强 [35] 。一项回顾性动物研究表明，胰岛素对骨有直接促合成作用，并得出结论，胰岛素缺乏时骨再生受损，外源性补充胰岛素后骨再生恢复 [36] 。邵伟 [37] 研究结果表明，治疗6个月后胰岛素组骨密度、血钙、血磷、骨特异性碱性磷酸酶和1,25羟基维生素D 3 高于非胰岛素组，PTH低于非胰岛素组，差异有统计学意义。
尽管胰岛素在骨代谢中扮演着重要角色，但胰岛素治疗对骨代谢影响的研究结论并不一致，仍存在争议。2型糖尿病晚期常常需要使用胰岛素，胰岛素可能增加骨密度，但同时亦增加了低血糖相关的跌倒风险和骨折风险。目前尚缺乏随机对照试验评估应用胰岛素对2型糖尿病患者骨代谢的整体影响。
2型糖尿病患者脆性骨折风险增加，该风险是多因素的，难以根据骨密度测量结果预测。抗糖尿病药物治疗可能对骨代谢产生影响。由于任何降糖药物对骨代谢的影响均是在长期应用后才会显示利弊效应，故准确评估降糖药物对骨折风险的影响十分困难。从骨代谢的角度讲，双胍类和磺脲类药物比TZDs更安全。老年糖尿病患者，尤其是绝经后女性患者，跌倒和骨折风险高于其他人群，故应慎重使用TZDs。新兴降糖药物GLP-1对骨骼可能无不良影响，不过尚需要更多的研究证明其安全性。由于缺乏随机对照试验，故关于胰岛素对2型糖尿病骨代谢的影响很难作出明确结论。
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*通讯作者 。E-mail：bxx931533893@163.com
[作者简介] 赵爽(1981-)，女，吉林松原人，吉林油田总医院主管护师，从事临床护理学研究。
[修回日期] 2018-03-22
[收稿日期] 2017-12-23；
[文章编号] 1007-3205(2018)10-1227-05
[文献标志码] A
[ 中图分类号 ] R587.1；R977.15
doi: 10.3969/j.issn.1007-3205.2018.10.028
(本文编辑：赵丽洁)