表1不同性别BMES患者25-(OH)D水平比较
Table1Comparisonof25-(OH)DlevelsofpatientswiththeankleBMESbetweenmaleandfemale(例数，%)
倪广晓1，周 广2，孙伟力1，孟 然1，封英发3，王 璞4
(1.河北医科大学第二医院康复医学一科，河北 石家庄 050000； 2.河北省南皮县人民医院口腔科，河北 南皮 061500；3.河北医科大学第四医院骨科，河北 石家庄 050011；4.河北医科大学第二医院口腔修复科，河北 石家庄 050000)
[摘要]目的探讨血清25-羟基维生素D[25-(OH)D]水平与踝关节骨髓水肿综合征(bone marrow edema syndrome,BMES)之间的相关性。方法回顾性分析确诊的93例踝关节BMES患者血清25-(OH)D水平与年龄、性别、美国足踝外科协会踝-后足评分系统(American Orthopedic Foot and Ankle Society，AOFAS)评分、视觉模拟评分法(Visual Analogue Scale，VAS)评分及踝关节受累骨骼数量之间的关系。结果93例患者25-(OH)D水平在17.69～57.07 nmol/L之间，平均(32.6±11.8) nmol/L，83.9%(78/93)的患者25-(OH)D水平低于50 nmol/L，其中61.3%的患者(57/93)为维生素D缺乏症，22.6%的患者(21/93)维生素D不足，只有16.1%(15/93)患者25-(OH)D水平≥50 nmol/L。所有患者AOFAS评分为44.90～94.60分，平均(63.1±12.8)分；VAS 评分为1.0～10.0分，平均(5.6 ±2.1)分；踝关节受累骨骼数目为2～7块，平均(4.2 ±1.6)块。不同性别BMES患者25-(OH)D水平差异无统计学意义(P>0.05)。Pearson相关分析显示，25-(OH)D水平与AOFAS评分呈正相关(r=0.907，P<0.05)，与VAS评分及骨髓水肿受累骨骼数量呈负相关(r=-0.832、r=-0.707，P<0.05)，与年龄无明显相关性(r=-0.082，P>0.05)。多元线性回归分析显示，25-(OH)D水平与AOFAS评分及VAS评分相关性最强， 25-(OH)D水平与AOFAS评分呈正相关，与VAS评分呈负相关(标准化偏回归系数=0.593、-1.615，P<0.05)。结论血清25-(OH)D水平与踝关节BMES患者的关节功能、疼痛程度及受累骨骼数目均相关，并且与AOFAS评分及VAS评分密切相关。因此，低水平维生素D可能是踝关节BMES发病及病程进展的重要影响因素，补充维生素D可以作为预防治疗BMES的新靶点。
[关键词]踝关节；骨髓水肿综合征；维生素D doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2018.11.022
踝关节骨髓水肿综合征(bone marrow edema syndrome,BMES)是一种病因尚不明确的自限性疾病。在前期的研究中发现，踝关节BMES以持续性足踝部疼痛伴活动受限为主要临床表现，踝关节MRI表现：T1加权像为边界模糊的低信号，T2加权像显示为不规则、弥漫性增强信号区[1]。这些发现与国内外的一些研究结果相似[2-4]。BMES的病理生理学可能是多因素的，有研究发现其涉及骨转换增加和骨微环境的改变，维生素D对于保持健康平衡的骨微环境至关重要[5]。目前，只有少量的小样本回顾性队列研究描述了维生素D水平缺乏或不足与踝关节BMES发病相关[4,6]。关于维生素D水平与踝关节BMES患者年龄、性别、受累骨骼数量及疼痛程度之间的关系尚未见报道。因此，本研究旨在探讨维生素D水平与上述因素的相关性。
1.1一般资料 选取2013年4月—2017 年7月河北医科大学第二医院确诊的踝关节BMES患者93例，均符合踝关节BMES诊断标准[1-2]：持续的踝关节疼痛，伴或不伴关节肿胀，踝关节有不同程度的活动受限，无创伤史。男性44例，女性49例，年龄22～78岁，平均(45.8±17.5)岁；疼痛时间3～11.4个月，平均9.6个月；16例患者表现双侧踝关节疼痛，MRI结果显示为双侧踝关节骨髓水肿。排除标准：①合并其他疾病，包括急性或亚急性骨折、软骨损伤、骨质破坏、肿瘤、神经性关节病、自身免疫性关节炎、复杂性区域疼痛综合征、感染；②最近12个月手术史；③最近12个月口服含有维生素D或双磷酸盐类药物。
1.2研究方法 93例患者均晨空腹抽取周围静脉血，采用电化学发光法测定血清25-羟基维生素D[25-(OH)D]水平，试剂盒购于瑞士罗氏公司，测量范围为3.00～70.00 μg/L。参考国内外相关文献报道，确定本研究25-(OH)D水平的评价标准，维生素D缺乏：25-(OH)D<30 nmol/L；维生素D不足：25-(OH)D在30～49.9 nmol/L；维生素D正常：25-(OH)D≥50 nmol/L。由2位影像科医师对93例患者的MRI检查结果进行分析，并对水肿的位置和所受累的骨骼数量进行描述。1位康复治疗师依据美国足踝外科协会踝-后足评分系统(American Orthopedic Foot and Ankle Society，AOFAS)对所有患者踝关节功能进行评价，并记录所有患者的AOFAS评分，AOFAS评分系统分别从关节活动度、疼痛程度、稳定性、步态、行走功能、关节对线进行评分，满分100分，优为90～100分，良为75～89分，可为50～74分，差为<50分。1位康复医师采用视觉模拟评分法(Visual Analogue Scale，VAS)对所有患者的疼痛程度进行评定并记录。由1位独立的研究人员对临床资料及数据进行整理和审查。
1.3统计学方法 应用SPSS 19.0统计软件分析数据。等级资料比较采用秩和检验；相关性采用Pearson线性相关分析；25-(OH)D影响因素确定采用多元线性回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2.1各项指标检测结果 93例患者25-(OH)D水平为17.69～57.07 nmol/L，平均(32.6±11.8) nmol/L，83.9%(78/93)的患者25-(OH)D水平低于50 nmol/L，其中61.3%的患者(57/93)为维生素D缺乏症，22.6%的患者(21/93)维生素D不足，只有16.1%(15/93)患者25-(OH)D水平≥50 nmol/L。AOFAS评分为44.90～94.60分，平均(63.1±12.8)分，其中优2例，良16例，可63例，差12例。VAS评分为1.0～10.0分，平均(5.6±2.1)分。受累骨骼数目为2～7块，平均(4.2±1.6)块。
2.2不同性别患者25-(OH)D水平比较 在踝关节BMES患者中，不同性别间25-(OH)D水平差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。
2.325-(OH)D水平与其他指标的相关性分析 Pearson相关性分析显示，25-(OH)D水平与AOFAS评分呈正相关(P<0.05)，与VAS评分及踝关节骨髓水肿受累骨骼数量呈负相关(P<0.05)，与年龄无明显相关性(P>0.05)，见表2。
2.425-(OH)D水平影响因素的多元线性回归分析 多元线性回归分析结果显示，25-(OH)D水平与AOFAS评分及VAS评分相关性最强，回归公式为：25-(OH)D=9.795+0.593 AOFAS-1.615 VAS。25-(OH)D与AOFAS评分呈正相关，与VAS评分呈负相关(P<0.05)。见表3。
表1不同性别BMES患者25-(OH)D水平比较
Table1Comparisonof25-(OH)DlevelsofpatientswiththeankleBMESbetweenmaleandfemale(例数，%)
表225-(OH)D与其他指标的相关性分析
Table2Correlationbetween25-(OH)Dandotherindicators
表325-(OH)D水平影响因素的多元线性回归分析
Table3Multiplelinearregressionanalysisoninfluencingfactorsfor25-(OH)D
随着磁共振扫描的应用，踝关节BMES的诊断率逐渐提高，相关的研究也逐渐增多。BMES的病因仍不明确，找到适当的治疗方法是临床医生的挑战性任务[7-8]。目前报道的治疗方法有口服非甾体类抗炎药、物理因子治疗、保护性负重、关节松动术、体外冲击波、踝关节镜等，这些方法均可以改善关节疼痛和关节功能，但对于深层次的机制和相关的潜在因素仍然知之甚少。
Horas等[6]的回顾性研究描述了低水平维生素D与足踝部骨髓水肿之间的相关性，以及潜在的维生素D缺乏导致的全身骨密度低下，84%的患者维生素D水平低于正常，但是研究样本量较小，仅有31例。Singh等[4]对18例踝关节骨髓水肿综合征患者进行了2～11年的随访(平均5.75年)。发现长期维生素D缺乏状态可能进一步促进踝关节骨髓水肿患者的疼痛恶化，在随访期间，维生素D水平的变化与患者的疼痛相关；受影响的最常见的骨骼是距骨(56%)，8例(44%)患者中有2块以上的骨骼受累；由于夏季日照时数较冬季明显偏高，所有患者的平均血清维生素D在夏季最高(23 μg/L)，冬季最低(12.9 μg/L)。这2项国外的回顾性研究均表明维生素D缺乏或不足与BMES的发病相关，但是样本量较小，只能作为一个临床诊疗提示。目前还没有关于BMES患者维生素D水平的大样本研究的报道。
本研究共纳入93例患者，检测了其维生素D水平、AOFAS评分、VAS评分、踝关节MRI水肿受累骨骼数量，并对维生素D水平与各项评价指标的相关性进行了详细分析，结果显示在踝关节BMES患者中，AOFAS评分、VAS评分、年龄及受累骨骼数与维生素D缺乏或不足相关。目前，被大部分研究人员接受的BMES病理表现为骨基质隙水肿、炎性细胞浸润伴纤维组织增生。国内外相关研究表明25-(OH)D通过其受体调控骨代谢和骨微环境平衡，促进钙、磷的吸收和代谢，刺激骨细胞产生多种非胶原基质蛋白参与骨的形成和矿化[9-13]。因此，维生素D缺乏或不足可能是BMES的一个重要的潜在因素。另外，本研究结果显示维生素D水平与患者年龄及性别无明显相关性。国内的一些研究显示健康成人维生素D水平与年龄无相关性，但是维生素D水平与一些疾病的不同阶段和类型呈相关性[14-16]。
疼痛是踝关节BMES患者的主要临床表现。一些研究表明维生素D水平与疼痛的程度及持续时间相关，但是具体机制仍不清楚[2,17]。本研究结果显示VAS评分与25-(OH)D水平呈负相关，且相关性最强。因此，低水平25-(OH)D可能是引起疼痛的重要因素。但有研究显示单纯补充维生素D对缓解BMES患者疼痛的短期效果并不理想，而与镇痛药物联合应用在早期缓解疼痛方面疗效显著[16]。
在AOFAS评分的关节活动度评价过程中，非负重的放松状态下主动关节活动度均低于正常值，被动关节活动度的表现均好于主动关节活动度。这可能与低水平25-(OH)D引起的骨骼肌肌力下降有关，国外研究证实维生素D缺乏或不足与各年龄段受试者的骨骼肌力弱相关，具体病理机制仍有待进一步探讨[18-19]。本研究结果显示25-(OH)D水平与AOFAS评分呈正相关，且相关性最强。因此，维生素D缺乏或不足导致的肌力下降和肌肉功能减退是关节功能下降的重要原因，应在早期的治疗中注意肌力的康复练习。
综上所述，踝关节BMES的病因尚不清楚。笔者发现确诊为踝关节BMES的患者多伴有维生素D不足和维生素D缺乏，故维生素D水平不足可能是BMES发病和病程进展中的重要因素。维生素D补充安全简单，通过使用维生素D补充剂纠正血清维生素D水平可能对踝关节BMES的病程进展及预后有积极的影响。但本研究仍有一定的局限性和不足，如数据均采集自本地区患者，不是随机研究，未设年龄和性别匹配的对照组进行比较。因此，还需要多中心的随机对照研究进一步验证目前的研究结论。
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NI Guang-xiao1, ZHOU Guang2, SUN Wei-li1, MENG Ran1, FENG Ying-fa3, WANG Pu4
(1.TheFirstDepartmentofRehabilitationMedicine,theSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050000,China; 2.DepartmentofStomatology,thePeople′sHospitalofNanpiCounty,HebeiProvince,Nanpi061500,China; 3.DepartmentofOrthopedics,theFourthHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050011,China; 4.DepartmentofProsthodontics,theSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050000,China)
[Abstract]ObjectiveTo investigate the relationship between level of serum 25-hydroxyvitamin D[25-(OH)D] and ankle bone marrow edema syndrome.MethodsWe made a retrospective analysis of clinical date of ninety three patients who were diagnosed with BMES in ankle joint. Pearson′s linear correlation analysis and multiple linear regression analysis were used to analyze the relationship between serum 25-(OH)D levels and American Orthopedic Foot and Ankle Society(AOFAS) scores, Visual Analogue Scale(VAS) scores, age, sex and number of affected bones.ResultsIn all 93 patients, the serum levels of 25-(OH)D ranged from 17.69 to 57.07nmol/l with an average serum 25-(OH)D levels of (32.6±11.8) nmol/l, and 83.9%(78/93) of patients had low vitamin D levels with serum levels of 25-(OH)D below 50 nmol/l, 61.3%(57/93) of patients were vitamin D deficient, 22.6%(21/93)of patients were vitamin D insufficient, and only 16.1%(15/93) patients had sufficient vitamin D levels(serum levels of 25-(OH)D≥50 nmol/l). In All patients , the AOFAS scores ranged from 44.90 to 94.60, with an average of 63.1±12.8. The VAS scores ranged from 1.0 to 10.0, with an average of 5.6±2.1. The number of affected ankle bones ranged from 2 to 7, with an average of 4.2 ± 1.6. Statistical analysis showed no significant difference comparing vitamin D levels with sex of patients(P>0.05). Pearson correlation analysis showed that the serum levels of 25-(OH)D was positively correlated with the AOFAS scores(r=0.907,P<0.05), and negatively correlated with the VAS scores and the number of affected ankle bones(r=-0.832,r=-0.707,P<0.05). There was no significant correlation with age(r=-0.082,P>0.05). By multiple linear regression analysis, the correlation between AOFAS scores , VAS scores and the serum levels of 25-(OH)D was strongest, the serum levels of 25-(OH)D was positively correlated with AOFAS scores, and negatively correlated with VAS scores(standardized regression coefficients=0.593, -1.615,P<0.05).ConclusionSerum levels of 25-(OH)D were associated with joint function, pain, and number of affected bones in patients with ankle joint bone marrow edema syndrome(BMES), and were closely related to AOFAS scores and VAS scores. Therefore, low-level vitamin D may be an important factor in the pathogenesis and progression of ankle joint BMES. Vitamin D supplementation will be a new target for the prevention and treatment of ankle joint bone marrow edema syndrome.
[Keywords]ankle joint; bone marrow edema syndrome; vitamin D
[作者简介]倪广晓(1979-)，男，黑龙江双城人，河北医科大学第二医院主治医师，医学硕士，从事康复医学研究。
[修回日期]2018-05-30
[收稿日期]2018-05-17；
[文章编号]1007-3205(2018)11-1334-05
[文献标志码]A
[中图分类号]R442.8
(本文编辑：刘斯静)